N6-腺苷酸甲基化结合蛋白的遗传变异与胃癌风险关联分析

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2023.21.024

Abstract

Abstract:

Objective To investigate the association between single nucleotide polymorphisms （SNPs） of YTHDF1 rs6011668， HNRNPA2B1 rs2070601 and rs76558212 with the risk of gastric cancer. Methods A total of 457 cases with gastric cancer and 525 healthy controls were collected. The candidate SNPs were genotyped using Hi?SNP genotyping methods by multiplex rounds of PCR and high-throughput sequencing； the association between the three SNPs with the risk of gastric cancer was analyzed by test and Logistic regression. Multifactorial logistic regression and Risk Score （RS） model was used to analyze the influence of environmental and genetic factors on the risk of gastric cancer. Results YTHDF1rs6011668 TT genotype carriers had 3.075 times higher risk of gastric cancer than CC genotype carriers （95% CI：1.128 ~ 8.382， P = 0.028）， and 2.961 times higher risk than CC/TC genotypes carriers （95% CI：1.091 ~ 8.033， P = 0.033）. Subgroups-analysis revealed that TT genotype mainly increased the risk of gastric cancer in non?tea drinkers， pickled food eaters and fried food eaters（P < 0.05）. In addition， TT genotype carriers had the increased risk of gastric cancer infiltration， lymph node metastasis， distal metastasis and intermediate to advanced stages（P < 0.05）. The RS of the case and control groups were calculated by combining environmental and genetic factors. The higher the RS score， the higher the risk of gastric cancer was found in the RS quartile groups. Compared with the RS < Q25 group， the risk of gastric cancer in the Q25 < RS < Q50， Q50 < RS < Q75 and RS ≥ Q75 groups was 3.090， 9.731 and 19.949， respectively. Conclusion The YTHDF1 rs6011668 mutant genotype may be associated with an increased risk and clinical progression of gastric cancer， and combining environmental and genetic factors could better assess the risk of gastric cancer.

Key words: gastric cancer, m6A, YTHDF1, HNRNPA2B1, single nucleotide polymorphism

CLC Number:

R735.2

Xinyuan LU,Yanlu FENG,Jie LI,Siyi XU,Chengyun LI,Tong LIU,Xinhua WANG,Geyu LIANG. Association of genetic variants of m6A binding protein with the risk of gastric cancer[J]. The Journal of Practical Medicine, 2023, 39(21): 2834-2842.

Figures/Tables 9

Tab.1

Tab.2

Tab.3

Tab.4

Tab.5

Tab.6

Tab.7

Fig.1

Tab.8

References 30

1	SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L， et al. Global Cancer Statistics 2020： GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries［J］. CA Cancer J Clin， 2021，71（3）：209-249.
2	MACHLOWSKA J， BAJ J， SITARZ M， et al. Gastric Cancer： Epidemiology， Risk Factors， Classification， Genomic Characteristics and Treatment Strategies［J］. Int J Mol Sci， 2020， 21（11）：4012.
3	OLIVEIRA C， PINHEIRO H， FIGUEIREDO J， et al. Familial gastric cancer： genetic susceptibility， pathology， and implications for management［J］. Lancet Oncol， 2015，16（2）： e60-70.
4	CAO G， LI H B， YIN Z， et al. Recent advances in dynamic m6A RNA modification［J］. Open Biol， 2016， 6（4）：160003.
5	MEYER K D， JAFFREY S R. Rethinking m6A Readers， Writers， and Erasers［J］. Annu Rev Cell Dev Biol， 2017， 33：319-342.
6	LIU T， WEI Q， JIN J， et al. The m6A reader YTHDF1 promotes ovarian cancer progression via augmenting EIF3C translation［J］. Nucleic Acids Res， 2020， 48（7）：3816-3831.
7	LI Q， NI Y， ZHANG L， et al. HIF-1α-induced expression of m6A reader YTHDF1 drives hypoxia-induced autophagy and malignancy of hepatocellular carcinoma by promoting ATG2A and ATG14 translation［J］. Signal Transduct Target Ther， 2021， 6（1）：76.
8	ALARCON C R， GOODARZI H， LEE H， et al. HNRNPA2B1 Is a Mediator of m （6）A-Dependent Nuclear RNA Processing Events ［J］. Cell， 2015， 162（6）： 1299-1308.
9	AN Y， DUAN H. The role of m6A RNA methylation in cancer metabolism［J］. Mol Cancer， 2022， 21（1）：14.
10	HAWKINS S F C， GUEST P C. Multiplex Single Nucleotide Polymorphism Analyses［J］. Methods Mol Biol， 2017，1546：143-148.
11	SAEKI N， ONO H， SAKAMOTOO H， et al. Genetic factors related to gastric cancer susceptibility identified using a genome-wide association study［J］. Cancer Sci， 2013，104（1）：1-8.
12	LIU J， CHENG J， LI L， et al. YTHDF1 gene polymorphisms and neuroblastoma susceptibility in Chinese children： an eight-center case-control study［J］. J Cancer， 2021，12（8）：2465-2471.
13	LUO Z， LI G， WANG M， et al. YTHDF1 rs6090311 A > G polymorphism reduces Hepatoblastoma risk： Evidence from a seven-center case-control study［J］. J Cancer， 2020， 11（17）：5129-5134.
14	LIU Y， LIN H， HUA R X， et al. Impact of YTHDF1 gene polymorphisms on Wilms tumor susceptibility： A five-center case-control study［J］. J Clin Lab Anal， 2021，35（8）： e23875.
15	LI Y， ZHOU D， LIU Q， et al. Gene Polymorphisms of m6A Erasers FTO and ALKBH1 Associated with Susceptibility to Gastric Cancer［J］. Pharmgenomics Pers Med， 2022，15：547-559.
16	WANG X， GUAN D， WANG D， et al. Genetic variants in m6A regulators are associated with gastric cancer risk［J］. Arch Toxicol， 2021，95（3）：1081-1088.
17	WANG H， LUO Q， KANG J， et al. YTHDF1 Aggravates the Progression of Cervical Cancer Through m6A-Mediated Up-Regulation of RANBP2［J］. Front Oncol， 2021，11：650383.
18	YAO X， LI W， LI L， et al. YTHDF1 upregulation mediates hypoxia-dependent breast cancer growth and metastasis through regulating PKM2 to affect glycolysis［J］. Cell Death Dis， 2022，13（3）：258.
19	HAO L， WANG J M， LIU B Q， et al. m6A-YTHDF1-mediated TRIM29 upregulation facilitates the stem cell-like phenotype of cisplatin-resistant ovarian cancer cells［J］. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res， 2021，1868（1）：118878.
20	WANG S， GAO S， ZENG Y， et al. N6-Methyladenosine Reader YTHDF1 Promotes ARHGEF2 Translation and RhoA Signaling in Colorectal Cancer［J］. Gastroenterology， 2022，162（4）：1183-1196.
21	LIU T， YANG S， CHENG Y P， et al. The N6-Methyladenosine （m6A） Methylation Gene YTHDF1 Reveals a Potential Diagnostic Role for Gastric Cancer［J］. Cancer Manag Res， 2020，12：11953-11964.
22	BAI X， WONG C C， PAN Y， et al. Loss of YTHDF1 in gastric tumors restores sensitivity to antitumor immunity by recruiting mature dendritic cells［J］. J Immunother Cancer， 2022，10（2）： e003663.
23	YOU Q， WANG F， DU R， et al.m6A Reader YTHDF1-Targeting Engineered Small Extracellular Vesicles for Gastric Cancer Therapy via Epigenetic and Immune Regulation［J］. Adv Mater， 2023，35（8）： e2204910.
24	JIANG X， LIU B， NIE Z， et al. The role of m6A modification in the biological functions and diseases［J］. Signal Transduct Target Ther， 2021， 6（1）：74.
25	HU L， LIU S， YAO H， et al. Identification of a novel heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1 （hnRNPA2B1） ligand that disrupts HnRNPA2B1/nucleic acid interactions to inhibit the MDMX-p53 axis in gastric cancer［J］. Pharmacol Res， 2023，189：106696.
26	PENG W Z， ZHAO J， LIU X， et al. hnRNPA2B1 regulates the alternative splicing of BIRC5 to promote gastric cancer progression［J］. Cancer Cell Int， 2021，21（1）：281.
27	BOURAS E， TSILIDIS K K， TRIGGI M， et al. Diet and Risk of Gastric Cancer： An Umbrella Review［J］. Nutrients， 2022， 14（9）：1764.
28	LI Y， ESHAK E S， SHIRA K， et al. Alcohol Consumption and Risk of Gastric Cancer： The Japan Collaborative Cohort Study［J］. J Epidemiol， 2021， 31（1）：30-36.
29	REN J S， KAMANGAR F， FORMAN D， et al. Pickled food and risk of gastric cancer--a systematic review and meta-analysis of English and Chinese literature［J］. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 2012， 21（6）：905-915.
30	MARTIMIANAKI G， ALICANDRO G， PELUCCHI C， et al. Tea consumption and gastric cancer： a pooled analysis from the Stomach cancer Pooling （StoP） Project consortium［J］. Br J Cancer， 2022， 127（4）：726-734.

特征	对照组（n = 525）	病例组（n = 457）	χ ² 值	P值
性别			1.062	0.303
男	278（53.0）	257（56.2）
女	247（47.0）	200（43.8）
年龄（x ± s，岁）	57.51 ± 5.74	58.03 ± 6.95		0.197
吸烟
是	200（38.1）	161（35.2）	0.863	0.353
否	325（61.9）	296（64.8）
饮酒
是	96（18.3）	132（28.9）	15.394	< 0.001
否	429（81.7）	325（71.1）
饮茶			106.699	< 0.001
是	154（29.3）	19（4.2）
否	371（70.7）	438（95.8）
吃腌制食物			52.816	< 0.001
是	368（70.1）	407（89.1）
否	157（29.9）	50（10.9）
吃油炸食物			1.540	0.215
是	484（92.2）	411（89.9）
否	41（7.8）	46（10.1）
肿瘤家族史			3.284	0.070
是	74（14.1）	47（10.3）
否	451（85.9）	410（89.7）
浸润程度
T1		45（9.8）
T2		54（11.8）
T3		48（10.5）
T4		307（67.2）
数据缺失		3（0.3）
淋巴结转
N0		156（34.1）
N1		301（65.9）
远端转移
M0		401（87.7）
M1		56（12.3）
胃癌分期
早期		29（6.3）
中晚期		428（93.7）

SNPs	基因型	实际频数［n（%）］	理论频数［n（%）］	χ ² 值	P值
YTHDF1 rs6011668	CC	370（70.5）	365（69.5）
	TC	148（28.2）	148（28.2）	3.38	0.066
	TT	7（1.3）	12（2.3）
HNRNPA2B1rs2070601	AA	221（42.1）	226（43.0）
	AG	241（45.9）	235（44.8）	0.05	0.827
	GG	63（12.0）	64（12.2）
HNRNPA2B1rs76558212	TT	424（80.8）	417（79.4）
	TC	96（18.3）	101（19.2）	0.03	0.866
	CC	5（1.0）	7（1.3）

SNPs	基因模型	对照组（n = 525）	病例组（n = 457）	Wald χ ²	P^a 值	OR^a （95%CI）
YTHDF1 rs6011668
	共显性模型
	CC	370（70.5）	313（68.5）			1.000
	TC	148（28.2）	128（28.0）	0.659	0.417	1.138（0.833~1.556）
	TT	7（1.3）	16（3.5）	4.821	0.028	3.075（1.128~8.382）
	显性模型
	CC	370（70.5）	313（68.5）			1.000
	TC/TT	155（29.5）	144（31.5）	1.717	0.190	1.225（0.904~1.660）
	隐性模型
	CC/TC	518（98.7）	441（96.5）			1.000
	TT	7（1.3）	16（3.5）	4.543	0.033	2.961（1.091~8.033）
	等位基因模型
	C	888（84.6）	754（82.5）			1.000
	T	162（15.4）	160（17.5）	3.217	0.073	1.276（0.978~1.667）
HNRNPA2B1 rs2070601
	共显性模型
	AA	221（42.1）	202（44.2）			1.000
	AG	241（45.9）	198（43.3）	0.703	0.402	0.880（0.654~1.186）
	GG	63（12.0）	57（12.5）	0.291	0.589	0.884（0.565~1.383）
	显性模型
	AA	221（42.1）	202（44.2）			1.000
	AG+GG	304（27.9）	255（55.8）	0.776	0.378	0.881（0.665~1.168）
	隐性模型
	AA+AG	462（88.0）	400（87.5）			1.000
	GG	63（12.0）	57（12.5）	0.073	0.787	0.944（0.620~1.437）
	等位基因模型
	A	683（65.0）	602（65.9）			1.000
	G	367（35.0）	312（34.1）	0.609	0.435	0.921（0.749~1.132）
HNRNPA2B1 rs76558212
	共显性模型
	TT	424（80.8）	356（77.9）			1.000
	TC	96（18.3）	92（20.1）	0.004	0.952	1.011（0.709~1.441）
	CC	5（1.0）	9（2.0）	0.339	0.560	1.401（0.451~4.354）
	显性模型
	TT	424（80.8）	356（77.9）			1.000
	TC+CC	101（19.2）	101（22.1）	0.041	0.839	1.036（0.735~1.461）
	隐性模型
	TT+TC	520（99.0）	448（98.0）			1.000
	CC	5（1.0）	9（2.0）	0.336	0.562	1.398（0.451~4.335）
	等位基因模型
	T	944（89.9）	804（88.0）			1.000
	C	106（10.1）	110（12.0）	0.122	0.726	1.057（0.774~1.445）

变量	rs6011668基因型（对照/病例）		Wald χ ²	P^a 值	OR^a （95%CI）
变量	CC/TC	TT	Wald χ ²	P^a 值	OR^a （95%CI）
年龄
< 60岁	324/228	4/8	3.854	0.050	4.311（1.002 ~ 18.543）
≥ 60岁	191/213	3/8	0.514	0.474	1.676（0.409 ~ 6.872）
性别
男	274/250	4/7	0.998	0.318	2.051（0.501 ~ 8.399）
女	244/191	3/9	2.484	0.115	3.276（0.749 ~ 14.331）
吸烟
是	199/157	1/4	1.082	0.298	3.567（0.325 ~ 39.180）
否	319/284	6/12	2.149	0.143	2.393（0.745 ~ 7.688）
饮酒
是	95/128	1/4	0.833	0.362	3.212（0.262 ~ 39.383）
否	423/313	6/12	2.700	0.100	2.490（0.838 ~ 7.393）
饮茶
是	151/18	3/1	0.082	0.775	1.439（0.119 ~ 17.398）
否	367/423	4/15	4.046	0.044	3.242（1.031 ~ 10.201）
吃腌制食物
是	362/392	6/15	3.936	0.047	2.936（1.013 ~ 8.508）
否	156/49	1/1	0.588	0.455	2.928（0.175 ~ 49.011）
吃油炸食物
是	477/396	7/15	4.452	0.035	2.956（1.080 ~ 8.089）
否	41/45	0/1	-	1.000	/
肿瘤家族史
是	72/44	2/3	0.740	0.390	2.800（0.268 ~ 29.273）
否	446/397	5/13	3.789	0.052	3.086（0.992 ~ 9.599）

变量	rs6011668基因型（对照/病例）		Wald χ ²	P^a 值	OR^a （95%CI）
变量	CC/TC	TT	Wald χ ²	P^a 值	OR^a （95%CI）
浸润程度
T1	518/44	7/1	0.276	0.599	1.862（0.183 ~ 18.896）
T2/ T3/ T4	518/51	7/3	5.154	0.023	3.226（1.174 ~ 8.867）
淋巴结转移
N0	518/150	7/6	2.900	0.089	2.942（0.850 ~ 10.186）
N1	518/291	7/10	4.444	0.035	3.219（1.086 ~ 9.545）
远端转移
M0	518/386	7/15	4.475	0.034	2.970（1.083 ~ 8.145）
M1	518/55	7/1	0.144	0.705	1.557（0.158 ~ 15.372）
胃癌分期
早期	518/28	7/1	0.589	0.443	2.510（0.239 ~ 26.337）
中晚期	518/413	7/15	4.819	0.028	3.079（1.128 ~ 8.403）

Association of genetic variants of m6A binding protein with the risk of gastric cancer

RichHTML

PDF (PC)

Knowledge

Abstract

Cite this article

share this article

Figures/Tables 9

References 30

Related Articles 15

Recommended Articles

Metrics

Comments

危险因素	Reference	β	Wald χ²	P值	OR（95%CI）
年龄		0.013	1.661	1.697	1.013（0.993 ~ 1.033）
性别	男：女	-0.133	1.062	0.303	0.876（0.681 ~ 1.127）
吸烟	是：非	-0.123	0.863	0.353	0.884（0.681 ~ 1.147）
饮酒	是：非	0.596	15.184	< 0.001	1.815（1.345 ~ 2.450）
饮茶	是：非	-2.259	79.574	< 0.001	0.105（0.064 ~ 0.172）
吃腌制食物	是：非	1.245	49.135	< 0.001	3.473（2.452 ~ 4.919）
吃油炸食物	是：非	-0.279	1.533	0.216	0.757（0.487 ~ 1.176）
肿瘤家族史	是：非	-0.359	3.260	0.071	0.699（0.473 ~ 1.031）

危险因素	Reference	β	Wald χ²	P值	OR（95%CI）
rs6011668	CC/TC：TT	1.089	4.581	0.032	2.971（1.096 ~ 8.050）
饮酒	是：非	0.991	29.251	< 0.001	2.694（1.881 ~ 3.858）
饮茶	是：非	-2.560	89.364	< 0.001	0.077（0.045 ~ 0.131）
吃腌制食物	是：非	1.227	42.649	< 0.001	3.412（2.361 ~ 4.932）
常数	-	-1.034	35.123	-	0.356

分组	对照组（n = 525）	病例组（n = 457）	Wald χ ²	P^a值	OR^a （95%CI）
0（RS < Q25）	148（28.2）	19（4.2）			1.000
1（Q25 ≤ RS < Q50）	118（22.5）	47（10.3）	14.211	< 0.001	3.090（1.717 ~ 5.559）
2（Q50 ≤ RS < Q75）	207（39.4）	254（55.6）	71.546	< 0.001	9.731（5.811 ~ 16.294）
3（RS ≥ Q75）	52（9.9）	137（30.0）	96.900	< 0.001	19.949（11.207 ~ 35.510）

[1]	Xiaomei CHEN,Anqi WANG,Jizhen YANG,Miao YU. Prognosis and immune correlation analysis of m1A/m5C/m6A/m7G regulated genes in gastric cancer [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(9): 1230-1237.
[2]	Jianliang YAN,Zeyu XIE,Rongrong JING,Ming. CUI. Research on establishing gastric cancer lymph node metastasis prediction model based on machine learning and routine laboratory indicators [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(6): 844-849.
[3]	Shu CHEN,Jinglei ZHANG,Kang RONG,Nan ZHANG,Weiyi SUN. Research progress of exosomes in distant metastasis and drug resistance of gastric cancer [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(6): 870-876.
[4]	Li XU,Shanshan HU,Haiming. ZHAO. LncRNA GNAS⁃AS1 participates in the proliferation and migration of gastric cancer cells by regulating the miR⁃449a/Notch1 axis [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(4): 483-489.
[5]	Jian ZHAO,Songjie LIU,Guanchao ZHANG,Yuhou SHEN,Fengchen LI,Bing XU. Expression of CENPF and miR⁃1⁃3p in the serum of patients with advanced gastric cancer and their correlation with prognosis [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(3): 365-370.
[6]	Jun XU,Xiaoli WANG,Jingyi NI,Didi. ZHANG. Clinical efficacy and safety of disitamab vedotin in the treatment of advanced gastric cancer [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(20): 2913-2917.
[7]	Chunyan NIU,Xiaoping WANG,Xiangyang ZHAO,Jiankang HUANG,Yue CHEN,Yongqiang SHI,Yongqiang SONG,Hui WANG,Xinguo WU,Yongdan BU,Jijin LI,Tao TAO,Jinhua WU,Changlin XUE,Fuyu ZHANG,Jinming YANG,Chunrong HAN,Juan YUAN,Yinling WU,Hongbing XIONG,Peng XIAO. A multicenter population investigation on precancerous lesions of gastric cancer in Lishui District， Nanjing [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(20): 2929-2934.
[8]	Lili TANG,Xinyu WANG,Jie ZHANG,Yue ZHAO,Xiaoyue LI. Research progress on the relationship between m6A methylation modification and acute kidney injury [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(2): 278-282.
[9]	Bei PEI,Yi ZHANG,Qin SUN,Yueping JIN,Xuejun. LI. Study of the association between the chemokine CXCL5 and the onset of chronic atrophic gastritis and gastric precancerous lesions [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(15): 2098-2104.
[10]	Yi ZHANG,Fangqi MA,Siyuan WEI,Xuejun. LI. Role and mechanism of XPOT inhibition by atractylenolide I in gastric cancer cells [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(14): 1928-1934.
[11]	Wei WANG,Xinxin ZHANG,Guanghui WANG,Jie ZHANG,Anran CHEN,Jianguang. JIA. TMSB10 promotes gastric cancer proliferation and glycolysis based on activation of AMPK/mTOR signaling pathway [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(11): 1519-1525.
[12]	Wushuang XIAO,Linjie HONG,Zhen YU,Ping YANG,Jieming ZHANG,Siyang PENG,Xiangyang WEI,Yidong CHEN,Side LIU,Jide. WANG. Expression of S100A7A in gastric cancer and its effect on proliferation and metastasis [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(10): 1344-1350.
[13]	Tian GU,Chunhong LIU,Fei ZHANG,Wei QIAN,Yanqiu ZHU,Mingliang CHU,Jiemin. LIU. The mechanism of emodin inhibiting YAP1 and FOXD1 in gastric cancer AGS cells and its related study [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(1): 59-64.
[14]	YAN Jianliang, JING Rongrong, XIE Zeyu, CUI Ming.. Applicationprogress of machine learning in mining of gastric cancer biomarker [J]. The Journal of Practical Medicine, 2023, 39(6): 783-787.
[15]	LI Xianghui, HOU Yanhong, WU Kai, YANG Mi, ZHANG Lin. . Antitumor effect of TXNDC5 siRNA targeted nanoparticles on animal model of gastric cancer：An experi⁃ mental study [J]. The Journal of Practical Medicine, 2023, 39(13): 1634-1640.