血清纤维连接蛋白在非小细胞肺癌患者中的表达水平及其临床应用价值

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.10.016

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨血清纤维连接蛋白（fibronectin，FN）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的表达水平及其临床诊断价值。方法本研究首先通过TIMER2.0数据库、GTEx数据库、人类蛋白质图谱HPA数据库分别评估FN在NSCLC中的基因和组织蛋白表达水平。然后选择2021年1月至2023年6月在安徽中医药大学第一附属医院住院的154例高度怀疑肺癌的患者，根据病史与临床表现、影像学检查、病理组织结果等将患者最终分为81例NSCLC患者、73例良性肺部疾病患者。采用免疫比浊法检测血清FN的浓度，采用化学发光法检测CEA、SCC、CYFRA21-1的血清表达水平。结果生物信息学分析结果显示FN的基因表达和组织蛋白表达水平均低于正常组织。在血清学分析中，晚期NSCLC患者（Stage Ⅲ—Ⅳ）以及早期NSCLC（Stage Ⅰ—Ⅱ）的血清FN浓度（249.50 ng/mL、305.00 ng/mL）均明显低于肺良性疾病组（429.16 ng/mL）（P < 0.001）。单因素与多因素logistic回归分析结果显示血清FN可明显预测NSCLC的存在。血清FN诊断早期NSCLC的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.790，明显优于CEA（0.618）、SCC（0.653）、CYFRA21-1（0.601）。血清FN鉴别早期NSCLC和良性疾病的最佳临界浓度为347.6 ng/mL，敏感度（71.93%）明显优于CEA（19.30%）、SCC（12.28%）、CYFRA21-1（8.77%）。结论血清FN在NSCLC表达水平降低，可能成为一种早期诊断NSCLC的生物标志物。

关键词: 非小细胞肺癌, 纤维连接蛋白, 癌胚抗原, 鳞状细胞癌抗原, 细胞角蛋白19片段

Abstract:

Objective To investigate the expression levels of serum fibronectin （FN） in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC） and evaluate its clinical diagnostic significance. Methods Firstly， the gene and tissue protein expression levels of FN in NSCLC were assessed using the TIMER2.0 database， GTEx database， and Human Protein Atlas （HPA） database. Secondly， from January 2021 to June 2023， a total of 154 patients with lung space-occupying lesions or shadows at the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were enrolled. Based on medical history， clinical manifestations， imaging tests， and pathological histological findings， these patients were categorized into two groups： 81 patients with NSCLC and 73 patients with benign lung diseases. The serum concentration of FN was measured by immunoturbidimetry， while the serum levels of CEA， SCC， and CYFRA21-1 were determined using chemiluminescence. Results The bioinformatics analysis results demonstrated that the gene expression and tissue protein levels of FN were significantly reduced compared to normal tissues. In serological evaluations， serum FN concentrations in patients with advanced NSCLC （Stage Ⅲ-Ⅳ） and early-stage NSCLC （Stage Ⅰ-Ⅱ）（249.50 ng/mL and 305.00 ng/mL， respectively） were markedly lower than those observed in the benign lung disease group （429.16 ng/mL）（P < 0.001）. Univariate and multivariate logistic regression analyses indicated that serum FN could serve as a significant predictor for the presence of NSCLC. The area under the receiver operating characteristic curve （ROC） for serum FN in diagnosing early-stage NSCLC was 0.790， which outperformed CEA （0.618）， SCC （0.653）， and CYFRA21-1 （0.601）. The optimal critical concentration of serum FN for distinguishing early-stage NSCLC from benign diseases was determined to be 347.6 ng/mL， with a sensitivity of 71.93%， surpassing that of CEA （19.30%）， SCC （12.28%）， and CYFRA21-1 （8.77%）. Conclusion Serum FN is significantly downregulated in NSCLC and may serve as a potential biomarker for the early diagnosis of NSCLC.

Key words: NSCLC, Fibronectin, CEA, SCC, CYFRA21-1

中图分类号:

R446.6

王庆保,陈首慧,刘亚婷,朱俊,张波克. 血清纤维连接蛋白在非小细胞肺癌患者中的表达水平及其临床应用价值[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(10): 1540-1547.

Qingbao WANG,Shouhui CHEN,Yating LIU,Jun ZHU,Boke. ZHANG. The expression level of serum fibronectin in patients with non⁃small cell lung cancer and its clinical application value[J]. The Journal of Practical Medicine, 2025, 41(10): 1540-1547.

图/表 8

表1

图1

表2

NSCLC和肺良性疾病患者外周血标志物表达水平 (M（P25， P75 ）)"

标志物	肺良性疾病组	NSCLC组	t/Z值	P值
FN（ $x ˉ$ ± s）/（ng/mL）	429.16 ± 110.67	304.35 ± 73.21	-8.329	< 0.001
CEA/（ng/mL）	1.65（1.19，2.57）	2.68（1.52，6.79）	4.042	< 0.001
SCC/（ng/mL）	0.60（0.45，0.85）	0.90（0.60，1.45）	3.970	< 0.001
CYFRA21-1/（ng/mL）	1.40（1.02，1.75）	1.68（1.30，5.89）	4.127	< 0.001

表2

图2

表3

表4

图3

表5

参考文献 27

1	FREDDIE B， MATHIEU L， HYUNA S， et al. Global cancer statistics 2022： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin， 2024， 74（3）：229-263. doi:10.3322/caac.21834 doi: 10.3322/caac.21834
2	BORG M， KRISTENSEN K， ALSTRUP G， et al. Consequences of Losing Incidental Pulmonary Nodules to Follow-Up： Unmonitored Nodules Progressing to Stage IV Lung Cancer［J］. Respiration， 2024， 103（2）：53-59. doi:10.1159/000535595 doi: 10.1159/000535595
3	CHUTIVANIDCHAYAKUL F， SUWATANAPONGCHED T， PETNAK T. Clinical and chest radiographic features of missed lung cancer and their association with patient outcomes［J］. Clin Imaging， 2023， 99：73-81. doi:10.1016/j.clinimag.2023.03.017 doi: 10.1016/j.clinimag.2023.03.017
4	FU R， SUN K， WANG X， et al. Survival differences between the USA and an urban population from China for all cancer types and 20 individual cancers： A population-based study［J］. Lancet Reg Health West Pac， 2023， 37：100799. doi:10.1016/j.lanwpc.2023.100799 doi: 10.1016/j.lanwpc.2023.100799
5	RELLI V， TREROTOLA M， GUERRA E， et al. Abandoning the Notion of Non-Small Cell Lung Cancer［J］. Trends Mol Med， 2019， 25（7）：585-594. doi:10.1016/j.molmed.2019.04.012 doi: 10.1016/j.molmed.2019.04.012
6	陈刚，史少明，邢雅军，等. 非小细胞肺癌患者外周血中lncRNA SNHG5的表达及诊断意义［J］. 实用医学杂志， 2019， 35（22）：3457-3462.
7	MAO H， LIANG M， HONGBO J， et al. Diagnostic value of aberrant decreased 5-Methylcytosine RNA modification in leukocytes for non-small cell lung cancer［J］. J Cancer， 2023， 14（12）：2198-2208. doi:10.7150/jca.85681 doi: 10.7150/jca.85681
8	王海英，吴凯，田胤纯. 血清基质金属蛋白酶-9、细胞角蛋白19片段及血管内皮细胞生长因子水平与非小细胞肺癌患者顺铂治疗效果的关系［J］. 实用医学杂志， 2024， 40（24）：3452-3457.
9	MINGXIANG F， XIN Y， BAISHEN C， et al. Detection of circulating genetically abnormal cells using 4-color fluorescence in situ hybridization for the early detection of lung cancer［J］. J Cancer Res Clin Oncol， 2021， 147（8）：2397-2405. doi:10.1007/s00432-021-03517-6 doi: 10.1007/s00432-021-03517-6
10	JIRI K， ANNA Z. Role of fibronectin in chronic venous diseases： A review［J］. Vasc Med， 2020， 25（6）：588-597. doi:10.1177/1358863x20947789 doi: 10.1177/1358863x20947789
11	RUSSO T A， BANUTH A M M， NADER H B， et al. Altered shear stress on endothelial cells leads to remodeling of extracellular matrix and induction of angiogenesis［J］. PLoS One， 2020， 15（11）：e0241040. doi:10.1371/journal.pone.0241040 doi: 10.1371/journal.pone.0241040
12	ZHOU F， SUN J， YE L， et al. Fibronectin promotes tumor angiogenesis and progression of non-small-cell lung cancer by elevating WISP3 expression via FAK/MAPK/ HIF-1α axis and activating wnt signaling pathway［J］. Exp Hematol Oncol， 2023， 12（1）：61. doi:10.1186/s40164-023-00419-w doi: 10.1186/s40164-023-00419-w
13	ZHANG L， WANG Y， SONG M， et al. Fibronectin 1 as a Key Gene in the Genesis and Progression of Cadmium-Related Bladder Cancer［J］. Biol Trace Elem Res， 2023， 201（9）：4349-4359. doi:10.1007/s12011-022-03510-1 doi: 10.1007/s12011-022-03510-1
14	TAS F， BILGIN E， KARABULUT S， et al. Levels of serum fibronectin as a biomarker in gastric cancer patients： Correlation with clinical diagnosis and outcome［J］. Mol Clin Oncol， 2016， 4（4）：655-659. doi:10.3892/mco.2016.759 doi: 10.3892/mco.2016.759
15	AN T， QIN S， SUN D， et al. Unique Protein Profiles of Extracellular Vesicles as Diagnostic Biomarkers for Early and Advanced Non-Small Cell Lung Cancer［J］. Proteomics， 2019， 19（12）：e1800160. doi:10.1002/pmic.201800160 doi: 10.1002/pmic.201800160
16	ZHOU M， KONG Y， WANG X， et al. LC-MS/MS-Based Quantitative Proteomics Analysis of Different Stages of Non-Small-Cell Lung Cancer［J］. Biomed Res Int， 2021， 2021：5561569. doi:10.1155/2021/5561569 doi: 10.1155/2021/5561569
17	MAO J， FENG Y， ZHENG Y， et al. GPR65 inhibits human trophoblast cell adhesion through upregulation of MYLK and downregulation of fibronectin via cAMP-ERK signaling in a low pH environment［J］. Cell Commun Signal， 2023， 21（1）：238. doi:10.1186/s12964-023-01249-3 doi: 10.1186/s12964-023-01249-3
18	XU W， HE M， LU Q. Fibronectin Connecting Cell Sheet Based on Click Chemistry for Wound Repair［J］. Adv Sci （Weinh）， 2024， 11（11）：e2306746. doi:10.1002/advs.202306746 doi: 10.1002/advs.202306746
19	YUAN X， WU Y， LIN J， et al. Plasma fibronectin can affect the cytokine profile and monocytes/macrophages function in addition to predicting the prognosis of advanced sepsis［J］. FASEB J， 2022， 36（3）：e22179. doi:10.1096/fj.202100760rrr doi: 10.1096/fj.202100760rrr
20	TAKEYAMA H， YOSHINOBU M. Serum Sialyl Fibronectin Is an Indicator of Good Prognosis in Thyroid Cancer［J］. Cancer Diagn Progn， 2023， 3（1）：75-84. doi:10.21873/cdp.10182 doi: 10.21873/cdp.10182
21	KIM H， PARK J， KIM Y， et al. Serum fibronectin distinguishes the early stages of hepatocellular carcinoma［J］. Sci Rep， 2017， 7（1）：9449. doi:10.1038/s41598-017-09691-3 doi: 10.1038/s41598-017-09691-3
22	CHRISTINE B， HOLGER K， SIMON L G， et al. Integrins and their ligands are expressed in non-small cell lung cancer but not correlated with parameters of disease progression［J］. Virchows Arch， 2013， 464（1）：69-78. doi:10.1007/s00428-013-1506-1 doi: 10.1007/s00428-013-1506-1
23	MING J X， WANG Z C， HUANG Y， et al. Fucoxanthin extracted from Laminaria Japonica inhibits metastasis and enhances the sensitivity of lung cancer to Gefitinib［J］. J Ethnopharmacol， 2021， 265：113302. doi:10.1016/j.jep.2020.113302 doi: 10.1016/j.jep.2020.113302
24	CAVUS B， AKYUZ F， ILIAZ R.， et al. Assessment of prognostic and diagnostic value of some biomarkers in hepatocellular carcinoma［J］. Exp Oncol， 2020， 42（3）：208-214.
25	SUN J， CHEN X， WANG Y. Comparison of the diagnostic value of CEA combined with OPN or DKK1 in non-small cell lung cancer［J］. Oncol Lett， 2020， 20（3）：3046-3052. doi:10.3892/ol.2020.11846 doi: 10.3892/ol.2020.11846
26	JIANG C， ZHAO M， HOU S， et al. The Indicative Value of Serum Tumor Markers for Metastasis and Stage of Non-Small Cell Lung Cancer［J］. Cancers （Basel）， 2022， 14（20）：5064. doi:10.3390/cancers14205064 doi: 10.3390/cancers14205064
27	LIAO X， LIU M， LI S， et al. The value on SUV-derived parameters assessed on F-FDG PET/CT for predicting mediastinal lymph node metastasis in non-small cell lung cancer［J］. BMC Med Imaging， 2023， 23（1）：49. doi:10.1186/s12880-023-01004-7 doi: 10.1186/s12880-023-01004-7

临床变量	肺良性疾病组（n = 73）	NSCLC组（n = 81）	t/χ² 值	P值
年龄（x ± s）/岁	57.82 ± 11.31	61.82 ± 12.72	2.056	0.042
性别（男/女）	37/36	48/33	1.141	0.285
吸烟史（有/无）	22/51	30/51	0.817	0.366
组织学类型			-	-
肺部良性结节	29
炎性病变	37
肺结节病	2
间质性肺病	2
其他	3
肺腺癌		61
肺鳞状细胞癌		20

标志物	β	SE	Wald χ²	OR	95%CI	P 值
年龄	0.010	0.020	0.238	1.010	0.971 ~ 1.051	0.626
FN	-0.016	0.004	19.696	0.984	0.977 ~ 0.991	< 0.001
CEA	0.235	0.143	2.682	1.264	0.955 ~ 1.674	0.101
SCC	0.399	0.575	0.483	1.490	0.483 ~ 4.596	0.487
CYFRA21-1	0.237	0.200	1.403	1.268	0.856 ~ 1.878	0.236

标志物	AUC	P值	敏感度/%	特异度/%
FN^?	0.790（0.713 ~ 0.800）	< 0.001	71.93	71.23
CEA^?	0.618（0.519 ~ 0.717）	0.021	19.30	95.89
SCC^?	0.653（0.559 ~ 0.747）	0.003	12.28	94.52
CYFRA21-1^?	0.601（0.504 ~ 0.699）	0.048	8.77	98.63
FN^#	0.837（0.776 ~ 0.898）	< 0.001	80.25	71.23
CEA^#	0.689（0.606 ~ 0.772）	< 0.001	29.63	95.89
SCC^#	0.685（0.602 ~ 0.767）	< 0.001	24.69	94.52
CYFRA21-1^#	0.693（0.611 ~ 0.775）	< 0.001	30.86	91.78

临床特征	例数	FN	t值	P值
年龄（岁）			0.845	0.401
< 60	32	313.35 ± 68.45
≥ 60	49	299.54 ± 74.03
吸烟史			0.864	0.390
无	51	310.29 ± 71.65
有	30	296.00 ± 72.26
肿瘤大小			3.627	0.001
< 3.0 cm	54	324.05 ± 65.94
≥ 3.0 cm	27	266.89 ± 68.70
TNM分期			5.199	< 0.001
Ⅰ-Ⅱ	57	328.36 ± 61.85
Ⅲ-Ⅳ	24	249.50 ± 63.51
淋巴结转移			4.169	< 0.001
无	56	325.23 ± 63.39
有	25	259.67 ± 69.72
远处转移			4.173	< 0.001
无	66	319.45 ± 66.47
有	15	241.43 ± 59.98
组织学类型			-1.118	0.267
肺鳞癌	20	289.45 ± 72.71
肺腺癌	61	310.09 ± 71.31

[1]	赵应鼎,李邦胜,薛天天,资棋涵,杨欣,王曦. 微波消融术与亚肺叶切除术对ⅠA期非小细胞肺癌疗效的倾向评分匹配对比分析[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(7): 976-984.
[2]	何丽妃,朱琳,薛峰,闭祖悦,李赵鑫. LINC01772对A549细胞周期、凋亡及放疗敏感性的影响[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(5): 657-663.
[3]	黄洋,屈舸,王培宗,曾维安,闫芳. 术中使用地塞米松对非小细胞肺癌患者术后长期生存的影响[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(5): 724-730.
[4]	王海英,吴凯,田胤纯. 血清基质金属蛋白酶-9、细胞角蛋白19片段及血管内皮细胞生长因子水平与非小细胞肺癌患者顺铂治疗效果的关系[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(24): 3452-3457.
[5]	刘芬,赵辉,郭利敏. 多组学联合检测对乳腺癌临床病理特征、新辅助化疗效果的评估效能[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(24): 3539-3546.
[6]	李鑫盼,方懿,邱俊. CD3⁺/CD4⁺T淋巴细胞水平及中性粒细胞与淋巴细胞比值在放射性肺炎中的预测价值[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(20): 2923-2928.
[7]	赵论,赵欣,林晨琛,付琪,石默晗,张浩然. miR-217靶向FOXO3影响非小细胞肺癌对吉非替尼耐药性及相关机制[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(16): 2277-2283.
[8]	胡雪艳,孟凡亮,董娟娟. 不同病理分型的初治非小细胞肺癌骨转移患者的预后分析[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(16): 2316-2325.
[9]	袁胜芳,王布,项保利,赵建清,沈晶晶,张志华. 外周血循环肿瘤DNA预测晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效及预后价值[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(15): 2110-2115.
[10]	李玉婷,颜琦璐,宋启斌. 非小细胞肺癌表皮生长因子受体靶向治疗的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(15): 2166-2171.
[11]	马雪,周世辉. p62/SQSTM1在非小细胞肺癌细胞增殖和侵袭转移中的作用[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(1): 13-18.
[12]	王鹏,姚苏梅,吕学东,陈金亮. Kruppel样因子14介导的JAK-STAT信号通路对非小细胞肺癌预后的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(1): 25-31.
[13]	程瑞文,郝若冰,李平,张堃,邓梨平,曹亚衡,粟麟,沈宏荣. CalliSpheres药物洗脱微球和空白微球经动脉化疗栓塞术治疗中晚期非小细胞肺癌的比较[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(1): 32-37.
[14]	王延,贺雅静,黄立娜,张玉文. 河南豫东地区661例非小细胞肺癌常见驱动基因突变分析[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(1): 38-42.
[15]	杨昌恒,陈颖,张中元,马庆庆. 肺泡灌洗液外泌体表皮生长因子受体基因突变检测对晚期非小细胞肺癌患者的临床意义[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(1): 48-52.