多组学联合检测对乳腺癌临床病理特征、新辅助化疗效果的评估效能

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2024.24.017

摘要/Abstract

摘要：

目的检测乳腺癌患者外周血糖类抗原15-3（CA15-3）、糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白-18（CK18）、中性粒细胞与淋巴细胞计数比值（NLR）水平，探讨此5项外周血指标与乳腺癌患者临床病理特征、新辅助化疗效果的关系。方法回顾性分析2020年1月至2023年12月新乡市中心医院接受新辅助化疗的187例乳腺癌患者的临床资料，根据化疗8个周期后实体肿瘤的反应评价标准分为有效组（n = 84）和无效组（n = 103）。检测乳腺癌患者新辅助化疗前外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR水平，比较不同临床病理特征乳腺癌患者的外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR水平，比较有效组与无效组外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR水平和临床资料。采用单因素和多因素logistic回归分析影响乳腺癌患者新辅助化疗无效的因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR预测乳腺癌患者新辅助化疗效果的效能。结果 T₃ ~ T₄期、N₁ ~ N₃期、人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性的乳腺癌患者外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR水平高于T₂期、N₀期、HER-2阴性的乳腺癌患者（P < 0.05）；无效组外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR水平均高于有效组（P < 0.05）；无效组T₃ ~ T₄期、N₁ ~ N₃期、组织学分级为低分化、孕激素受体阳性、雌激素受体（ER）阳性、肿瘤增殖抗原高表达占比均高于有效组（P < 0.05）；外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR水平升高、T₃ ~ T₄期、N₁ ~ N₃期、低分化、ER阳性均为影响乳腺癌患者新辅助化疗无效的危险因素（P < 0.05）；外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR联合预测乳腺癌患者新辅助化疗效果的灵敏度、特异度、曲线下面积（AUC）分别为96.43%、82.52%、0.956，其中联合预测灵敏度、AUC均高于单独预测（P < 0.05）。结论外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR水平可能与乳腺癌患者临床病理特征密切相关，并可能影响乳腺癌患者新辅助化疗效果，均能帮助预测乳腺癌患者新辅助化疗效果，但联合预测效能更佳。

关键词: 糖类抗原15-3, 糖类抗原125, 癌胚抗原, 细胞角蛋白-18, 中性粒细胞与淋巴细胞计数比值, 乳腺癌, 临床病理特征, 新辅助化疗

Abstract:

Objective To assess the levels of peripheral blood markers including carbohydrate antigen 15-3 （CA15-3）， carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin-18 （CK18）， and neutrophil-to-lymphocyte count ratio （NLR） in breast cancer patients， investigate their correlation with clinicopathological characteristics， and evaluate the impact of neoadjuvant chemotherapy. Methods The clinical data of 187 patients with breast cancer who underwent neoadjuvant chemotherapy at our hospital between January 2020 and December 2023 were retrospectively analyzed. Based on the evaluation criteria for solid tumor response after 8 cycles of chemotherapy， the patients were divided into two groups： an effective group （n = 84） and an ineffective group （n = 103）. The levels of CA15-3， CA125， CEA， CK18， and NLR in the peripheral blood of breast cancer patients before neoadjuvant chemotherapy were measured. Furthermore， a comparison was made between the levels of CA15-3， CA125， CEA， CK18， and NLR in the peripheral blood among breast cancer patients with different clinicopathological characteristics. Additionally， a comparison was conducted between the levels of CA15-3， CA125， CEA， CK18，and NLR in the peripheral blood as well as clinical data between the effective group and ineffective group. Univariate and multivariate logistic regression analyses were employed to examine the factors influencing the ineffectiveness of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Additionally， a receiver operating characteristic （ROC） curve was constructed to assess the predictive efficacy of peripheral blood markers including CA15-3， CA125， CEA， CK18， and NLR on the response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Results The levels of CA15-3， CA125， CEA， CK18， and NLR in the peripheral blood of breast cancer patients with T₃~T₄ stage， N₁~N₃ stage， and human epidermal growth factor receptor-2 （HER-2） positivity were significantly elevated compared to those in breast cancer patients with T₂ stage， N₀ stage， and HER-2 negativity （P < 0.05）. The levels of CA15-3， CA125， CEA， CK18， and NLR in the peripheral blood were found to be higher in the ineffective group than in the effective group （P < 0.05）. Moreover， a higher proportion of patients in the ineffective group exhibited T₃~T₄ stage tumors along with N₁~N₃ lymph node involvement. Additionally observed were histological grade of low differentiation as well as positive progesterone receptor and estrogen receptor expression. Furthermore high expression of tumor proliferation antigen was more prevalent among patients classified under the ineffective group. （P < 0.05）. Elevated peripheral blood CA15-3， CA125， CEA， CK18 and NLR levels， T₃~T₄ stage， N₁~N₃ stage， low differentiation， and ER positive were identified as significant risk factors for neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients （P < 0.05）. The predictive performance of peripheral blood CA15-3， CA125， CEA， CK18 and NLR in assessing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy yielded a sensitivity of 96.43%， specificity of 82.52%， and an area under the curve （AUC） value of 0.956. Furthermore， combined prediction demonstrated higher sensitivity and AUC compared to individual predictors （P < 0.05）， while maintaining similar specificity levels. Conclusions The levels of CA15-3， CA125， CEA， CK18 and NLR in peripheral blood are closely associated with the clinicopathological characteristics of breast cancer patients and can impact the efficacy of neoadjuvant chemotherapy. These biomarkers have potential for predicting response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients， with improved accuracy when used in combination.

Key words: carbohydrate antigen 15-3, carbohydrate antigen 125, carcinoembryonic antigen, cytokeratin 18, neutrophil to lymphocyte ratio, breast cancer, clinicopathological characteristics, neoadjuvant chemotherapy

中图分类号:

R737.9

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图/表 5

表1

不同临床病理特征乳腺癌患者外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR水平比较"

临床特征	病例数/［例（%）］	CA15-3/（U/mL）	t/F值	P值	CA125/（U/mL）	Z值	P值	CEA/（ng/mL）	t/F值	P值
年龄
< 50岁	89（47.59）	36.85 ± 4.83	1.536	0.126	46.53（40.28，60.07）	1.353	0.191	6.76 ± 1.17	0.874	0.383
≥ 50岁	98（52.14）	37.92 ± 4.69	1.536	0.126	49.69（35.22，61.39）	1.353	0.191	6.90 ± 1.02	0.874	0.383
绝经
是	97（51.87）	38.02 ± 5.43	1.498	0.136	48.57（32.11，56.74）	0.137	0.884	6.86 ± 1.22	0.341	0.733
否	90（48.13）	36.76 ± 6.07	1.498	0.136	48.09（34.84，52.93）	0.137	0.884	6.80 ± 1.18	0.341	0.733
病理类型
浸润性导管癌	148（79.14）	37.84 ± 5.51	2.264	0.107	48.52（35.93，62.84）	1.385	0.207	6.89 ± 1.30	0.934	0.395
粘液癌	16（8.56）	36.19 ± 5.82			46.27（31.05，61.74）			6.75 ± 1.18
其他	23（12.30）	35.47 ± 5.34			44.96（30.32，60.88）			6.51 ± 1.07
T分期
T₂期	67（35.83）	36.37 ± 4.78	2.184	0.030	43.41（30.29，58.37）	3.547	0.001	6.43 ± 1.28	2.884	0.004
T₃~T₄期	120（64.17）	37.99 ± 4.91	2.184	0.030	50.51（35.22，65.83）	3.547	0.001	7.06 ± 1.51	2.884	0.004
N分期
N₀期	113（60.43）	36.02 ± 5.48	4.088	< 0.001	45.32（34.08，60.28）	3.680	< 0.001	6.49 ± 1.17	4.320	< 0.001
N₁~N₃期	74（39.57）	39.53 ± 6.12	4.088	< 0.001	51.76（32.83，66.98）	3.680	< 0.001	7.36 ± 1.58	4.320	< 0.001
组织学分级
高分化	51（27.27）	36.38 ± 5.06	2.714	0.069	45.01（33.83，58.96）	2.564	0.011	6.69 ± 1.07	0.793	0.454
中分化	86（45.99）	37.28 ± 5.12			46.80（31.28，60.95）			6.83 ± 1.21
低分化	50（26.74）	38.69 ± 4.85			50.02（35.84，65.07）			6.98 ± 1.15
PR
阴性	98（52.41）	36.81 ± 4.73	1.860	0.065	46.12（33.83，60.85）	1.716	0.088	6.72 ± 1.25	1.277	0.203
阳性	89（47.59）	38.08 ± 4.59	1.860	0.065	49.79（35.62，61.77）	1.716	0.088	6.96 ± 1.32	1.277	0.203
ER
阴性	96（51.34）	37.78 ± 5.02	1.041	0.299	48.13（36.17，63.83）	0.600	0.550	6.88 ± 1.34	0.519	0.604
阳性	91（48.66）	37.02 ± 4.96	1.041	0.299	48.05（35.26，61.79）	0.600	0.550	6.78 ± 1.29	0.519	0.604
HER-2
阴性	105（56.15）	36.25 ± 5.43	3.290	0.001	45.81（32.37，57.98）	3.391	0.001	6.56 ± 1.05	3.348	0.001
阳性	82（43.85）	38.90 ± 5.51	3.290	0.001	51.36（35.83，62.69）	3.391	0.001	7.18 ± 1.48	3.348	0.001
Ki-67
高表达	126（67.38）	37.59 ± 5.96	0.586	0.559	47.59（35.16，60.84）	0.331	0.741	6.86 ± 1.38	0.381	0.702
低表达	61（32.62）	37.05 ± 5.81	0.586	0.559	48.68（36.95，62.30）	0.331	0.741	6.78 ± 1.27	0.381	0.702

表1

表2

有效组和无效组外周血CA15-3、CA125、CEA、CK18、NLR水平和临床资料单因素分析ineffective groups (例（%）)"

临床资料	有效组（n = 84）	无效组（n = 103）	$χ 2$ /t/Z值	P值	OR（95%CI）	P值
年龄
< 50岁	43（51.19）	46（44.66）	0.791	0.374	1.353（0.891 ~ 2.053）	0.154
≥ 50岁	41（48.81）	57（55.34）	0.791	0.374	1.353（0.891 ~ 2.053）	0.154
绝经
是	40（47.62）	57（55.34）	1.105	0.293	1.435（0.808 ~ 2.548）	0.209
否	44（52.38）	46（44.66）	1.105	0.293	1.435（0.808 ~ 2.548）	0.209
病理类型
浸润性导管癌	64（76.19）	84（81.55）	0.824	0.662	1.319（0.860 ~ 2.022）	0.191
粘液癌	8（9.52）	8（7.77）
其他	12（14.29）	11（10.68）
T分期
T₂期	38（45.24）	29（28.16）	5.872	0.015	2.821（1.251 ~ 6.362）	0.012
T₃~T₄期	46（54.76）	74（71.84）	5.872	0.015	2.821（1.251 ~ 6.362）	0.012
N分期
N₀期	59（70.24）	54（52.43）	6.138	0.013	3.773（1.716 ~ 8.297）	0.001
N₁~N₃期	25（29.76）	49（47.57）	6.138	0.013	3.773（1.716 ~ 8.297）	0.001
组织学分级
高分化	28（33.33）	23（22.33）	2.303	0.021	2.314（1.263 ~ 4.240）	0.007
中分化	40（47.62）	46（44.66）
低分化	16（19.05）	34（33.01）
PR
阴性	37（44.05）	61（59.22）	4.272	0.039	1.728（1.152 ~ 2.593）	0.009
阳性	47（55.95）	42（40.78）	4.272	0.039	1.728（1.152 ~ 2.593）	0.009
ER
阴性	35（41.67）	61（59.22）	5.709	0.017	2.134（1.392 ~ 3.272）	< 0.001
阳性	49（58.33）	42（40.78）	5.709	0.017	2.134（1.392 ~ 3.272）	< 0.001
HER-2
阴性	42（50.00）	63（61.17）	2.342	0.126	1.513（0.819 ~ 2.794）	0.185
阳性	42（50.00）	40（38.83）	2.342	0.126	1.513（0.819 ~ 2.794）	0.185
Ki-67
高表达	50（59.52）	76（73.79）	4.282	0.039	1.652（1.125 ~ 2.426）	0.010
低表达	34（40.48）	27（26.21）	4.282	0.039	1.652（1.125 ~ 2.426）	0.010
CA15-3（x ± s）/（U/mL）	33.85 ± 5.40	40.32 ± 3.59	9.795	< 0.001	5.376（2.111 ~ 13.693）	0.001
CA125［M（P₂₅，P₇₅）］/（U/mL）	41.03（35.72，46.87）	54.38（42.36，66.88）	8.763	< 0.001	4.894（1.994 ~ 12.010）	< 0.001
CEA（x ± s）/（ng/mL）	6.15 ± 1.97	7.39 ± 1.43	4.980	< 0.001	4.495（1.786 ~ 11.315）	< 0.001
CK18（x ± s）/（ng/mL）	5.55 ± 0.94	6.62 ± 1.34	6.181	< 0.001	3.991（1.463 ~ 10.886）	0.008
NLR（x ± s）	2.66 ± 0.48	3.20 ± 0.33	9.086	< 0.001	4.158（1.955 ~ 8.843）	< 0.001

表2

表3

表4

图1

参考文献 26

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影响因素	B	SE	Wald χ ²	OR（95%CI）	P值
CA15-3	1.309	0.415	9.949	3.702（1.641 ~ 8.351）	0.002
CA125	1.239	0.402	9.499	3.452（1.570 ~ 7.591）	0.002
CEA	1.179	0.395	8.909	3.251（1.499 ~ 7.051）	0.003
CK18	0.958	0.332	8.326	2.606（1.360 ~ 4.996）	0.004
NLR	1.065	0.325	10.738	2.901（1.534 ~ 5.485）	0.001
T分期	0.759	0.313	5.880	2.136（1.157 ~ 3.945）	0.015
N分期	0.891	0.364	5.992	2.438（1.194 ~ 4.975）	0.015
高分化	-	-	-	1
中分化	0.496	0.326	2.315	1.642（0.867 ~ 3.111）	0.128
低分化	0.574	0.213	7.262	1.775（1.169 ~ 2.695）	0.007
PR	0.318	0.307	1.073	1.374（0.753 ~ 2.509）	0.301
ER	0.685	0.293	5.466	1.984（1.117 ~ 3.523）	0.019
Ki-67	0.295	0.233	1.603	1.343（0.851 ~ 2.121）	0.202
常数项	-3.291	0.802	16.839	--	< 0.001

指标	cut-off值	灵敏度/%	特异度/%	AUC	95% CI
CA15-3	37.27 U/mL	84.52	86.41	0.837	0.776 ~ 0.887
CA125	45.02 U/mL	75.00	83.50	0.807	0.743 ~ 0.861
CEA	6.41 ng/mL	71.43	85.44	0.797	0.732 ~ 0.852
CK18	5.91 ng/mL	69.05	88.35	0.788	0.722 ~ 0.844
NLR	2.89	78.57	87.38	0.824	0.762 ~ 0.876
联合	-	96.43	82.52	0.956	0.916 ~ 0.980

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