外周血循环肿瘤DNA预测晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效及预后价值

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2024.15.011

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨外周血循环肿瘤DNA预测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗疗效及预后的价值。方法对2021年1-12月收治于河北北方学院附属第一医院呼吸与危重症医学科住院的78例晚期驱动基因阴性使用替雷利珠单抗治疗的NSCLC患者进行前瞻性研究，免疫治疗2周期后按照实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）评价疗效，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定及疾病进展，将CR和PR患者定义为观察组（n = 48），其他患者被定义为对照组（n = 30），测定两组患者治疗前后外周血中ctDNA水平，采用ROC曲线分析外周血ctDNA水平对于免疫治疗后达客观缓解的预测价值。对所有患者进行随访，统计其无进展生存期，采用单因素及多因素回归分析免疫治疗后患者预后的影响因素，采用Spearman相关系数对ctDNA水平与PFS进行相关性分析，采用 Kalplan-Meier 生存曲线进行生存分析。结果观察组治疗前后外周血ctDNA水平分别为（4.47 ± 1.21）、（2.65 ± 1.14）ng/μL（t = 7.559，P < 0.001），对照组治疗前后外周血ctDNA水平为（4.54 ± 1.15）、（4.29 ± 1.57）ng/μL（t = 0.699，P = 0.487），两组患者在治疗前外周血ctDNA水平差异无统计学意义（t = -0.25，P = 0.801），观察组治疗后外周血ctDNA水平较对照组下降（t = -5.35，P < 0.001）。ROC曲线分析外周血ctDNA水平预测免疫治疗后达客观缓解的曲线下面积为0.819，预测的敏感性度81.3%，特异度为80%，外周血ctDNA水平与患者无进展生存期（PFS）呈负相关（r = -0.784，P < 0.001），采用单因素Cox回归对入组患者的临床病理特征及ctDNA水平进行分析，结果显示肿瘤最大径> 5 cm（HR = 0.501，95%CI：0.282 ~ 0.890）、肿瘤Ⅳ期（HR = 0.392，95%CI：0.227 ~ 0.677）、治疗方式（HR = 15.473，95%CI：6.731 ~ 35.567）及ctDNA水平（HR = 4.567，95%CI：3.182 ~ 6.555）均为晚期NSCLC患者免疫治疗后PFS的影响因素，再将有统计学差异的上述指标进行多因素分析，结果显示：治疗方式（HR = 2.981，95%CI：1.019 ~ 8.722）及外周血ctDNA水平（HR = 3.918，95%CI：2.619 ~ 5.861）是晚期NSCLC患者PFS的独立影响因素，采用Kalplan-Meier生存曲线进行分析，结果显示观察组的中位PFS为8.4个月，对照组的中位PFS为5.4个月，差异有统计学意义（χ ² = 46.828，P = 0.000）。结论免疫联合化疗可增强杀伤肿瘤细胞的能力，外周血ctDNA水平可评估免疫治疗的疗效及预后，可用于指导晚期NSCLC患者的免疫治疗。

关键词: 循环肿瘤DNA, 非小细胞肺癌, 免疫检查点抑制剂, 疗效分析, 预后

Abstract:

Objective To explore the value of peripheral blood circulating DNA in predicting the efficacy and prognosis of immunotherapy for advanced non-small cell lung cancer. Method A retrospective study was conducted on 78 NSCLC patients who were admitted to the Respiratory and Critical Care Medicine Department of the First Affiliated Hospital of Hebei North University and were treated with tirelizumab for advanced driver gene negativity from January 2021 to December 2021. After 2 cycles of immunotherapy， the efficacy was evaluated according to the Solid Tumor Efficacy Evaluation Criteria （RECIST 1.1）， including complete remission， partial remission， disease stability， and disease progression. CR and PR patients were defined as the experimental group （n = 48） Other patients were defined as the control group （n = 30）， and the ctDNA levels in peripheral blood were measured before and after treatment in both groups. ROC curves were used to analyze the predictive value of peripheral blood ctDNA levels for achieving objective remission after immunotherapy.All patients were followed up and their progression free survival were calcutated.Using univariate and multivariate regression analysis identified the factors affecting the prognosis of patients after immunotherapy. Using Spearman correlation coefficient analyzed the correlation between ctDNA levels and PFS. Kalplan Meier survival curve were used for survival analysis. Result The peripheral blood ctDNA levels before and after treatment in the experimental group were （4.47 ± 1.21）ng/μL and （2.65 ± 1.14） ng/μL， respectively （t = 7.559，P < 0.001）， while those in the control group were （4.54 ± 1.15）ng/mL and （4.29 ± 1.57） ng/μL， respectively （t = 0.699，P = 0.487）. There was no statistically significant difference in peripheral blood ctDNA levels between the two groups before treatment （t = -0.25，P = 0.801）. The peripheral blood ctDNA levels in the experimental group decreased compared to the control group after treatment （t = -5.35，P < 0.001）. The ROC curve analysis showed that the area under the curve for predicting objective remission after immunotherapy based on peripheral blood ctDNA levels was 0.819， with a sensitivity of 81.3% and specificity of 80%. Peripheral blood ctDNA levels were negatively correlated with progression free survival （r = -0.784，P = 0.000）. Single factor COX regression was used to analyze the clinical and pathological characteristics and ctDNA levels of enrolled patients， and the results showed that the maximum tumor diameter was greater than 5 cm （HR = 0.501， 95% CI： 6.731 ~ 35.567） Tumor stage IV （HR = 0.392，95% CI： 0.227 ~ 0.677）， treatment approach （HR = 15.473，95% CI： 6.731 ~ 35.567）， and ctDNA levels （HR = 4.657，95% CI： 3.182 ~ 6.555） are all influencing factors for PFS in advanced NSCLC patients after immunotherapy. Multiple factor analysis was conducted on the appeal indicators with statistical differences， and the results showed that treatment approach （HR = 2.981，95% CI：1.019 ~ 8.722） and peripheral blood ctDNA levels （HR = 3.918，95% CI： 2.619 ~ 5.861） It is an independent influencing factor of PFS in advanced NSCLC patients. The Kalplan Meier survival curve was used for analysis， and the results showed that the median PFS of the treatment effective group was 8.4 months， while the median PFS of the control group was 5.4 months. （χ ² = 49.277， P = 0.000）. Conclusion Immunotherapy combined with chemotherapy can enhance the ability to kill tumor cells， and peripheral blood ctDNA levels can evaluate the efficacy and prognosis of immunotherapy， which can be used to guide immunotherapy in advanced NSCLC patients.

Key words: circulating tumor DNA, non-small cell lung cancer, immune checkpoint inhibitors, effect analysis, prognosis

中图分类号:

R563.9

袁胜芳,王布,项保利,赵建清,沈晶晶,张志华. 外周血循环肿瘤DNA预测晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效及预后价值[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(15): 2110-2115.

Shengfang YUAN,Bu WANG,Baoli XIANG,Jianqing ZHAO,Jingjing SHEN,Zhihua. ZHANG. Prediction of immune therapy efficacy and prognosis for advanced non-small cell lung cancer using peripheral blood circulation tumor DNA[J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(15): 2110-2115.

图/表 6

表1

表2

图1

表3

表4

图2

参考文献 23

1	ZEINALI M， LEE M， NADHAN A， et al. High-throughput label-free isolation of heterogeneous circulating tumor cells and CTC clusters from non-small-cell lung cancer patients［J］. Cancers（Basel）， 2020， 12（1）：127. doi:10.3390/cancers12010127 doi: 10.3390/cancers12010127
2	DUMA N， SANTANA-DAVILA R， MOLINA J R. Non -small cell lung cancer：epidemiology，screening，diagnosis，and treatment［J］. Mayo Clin Proc， 2019，94（8）：1623-1640. doi:10.1016/j.mayocp.2019.01.013 doi: 10.1016/j.mayocp.2019.01.013
3	GANTI A K， KLEIN A B， COTARLA， et al. Update of incidence， prevalence， survival， and initial treatment in patientswith non-small cell lung cancer in the US［J］. JAMA Oncol， 2021， 7（12）：1824-1832. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4932 doi: 10.1001/jamaoncol.2021.4932
4	江昌，易玲，高翔，等. 非小细胞肺癌免疫治疗生物标志物研究进展［J］，中国肺癌杂志，2022，25（1）： 46-50.
5	GANGULY S， GOGIA A. Pembrolizumab as adjuvant therapyin non-small-cell lung cancer［J］. Lancet Oncol，2022，23（12）： e528. doi:10.1016/s1470-2045(22)00652-0 doi: 10.1016/s1470-2045(22)00652-0
6	CHU RW， VEGAS GARCIA A， HICKEY C， et al. Cost effectiveness of first-line pembrolizumab monotherapy versus chemotherapy in high programmed death-ligand 1 advanced non-small cell lung cancer in the irish healthcare setting［J］. Value Health，2023，26（3）：402-410. doi:10.1016/j.jval.2022.10.012 doi: 10.1016/j.jval.2022.10.012
7	QIAO T， ZHAO J， XIN X， et al. Combined pembrolizumaband bevacizumab therapy effectively inhibits non-small-cell lung cancer growth and prevents postoperativerecurrence and metastasis in humanized mouse model［J］. Cancer Immunol Immun，2023，72（5）：1169-1181. doi:10.1007/s00262-022-03318-x doi: 10.1007/s00262-022-03318-x
8	RUECKL W M， FICKER J H， ZEITLER G. Clinically relevant prognostic and predictive markers for immune-checkpoint-inhibitor（ICI）therapy in non-small cell lung cancer（NSCLC）［J］. BMC Cancer， 2020，20（1）：1185-1196. doi:10.1186/s12885-020-07690-8 doi: 10.1186/s12885-020-07690-8
9	YUE D， LIU W， CHEN C， et al. Circulating tumor DNApredicts neoadjuvant immunotherapy efficacy andrecurrence-free survival in surgical non-small cell lungcancer patients［J］. Transl Lung Cancer Res， 2022，11（2）：263，276. doi:10.21037/tlcr-22-106 doi: 10.21037/tlcr-22-106
10	MODING E J， LIU Y， NABET B Y， et al. Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer［J］. Nat Cancer， 2020，1（2）： 176-183. doi:10.1038/s43018-019-0011-0 doi: 10.1038/s43018-019-0011-0
11	中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤协会. （CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2021［M］. 北京：人民卫生出版社， 2021.
12	SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries ［J］. CA Cancer J Clin，2021， 71（3）： 209-249. doi:10.3322/caac.21660 doi: 10.3322/caac.21660
13	MIRHADI S， TAM S， LI Q， et al. Integrative analysis of non-small cell lung cancer patient-derived xenografts identifies distinct proteotypes associated with patient outcomes ［J］. Nat Commun， 2022， 13（1）： 1811-1827. doi:10.1038/s41467-022-29444-9 doi: 10.1038/s41467-022-29444-9
14	王鹏，姚苏梅，吕学东，等. Kruppel样因子14介导的JAK-STAT信号通路对非小细胞肺癌预后的影响［J］. 实用医学杂志，2024，40（1）：25-30. doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2024.01.005 doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2024.01.005
15	刘剑，李敏菁. 全身免疫炎症指数对非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂疗效的预测价值［J］. 实用医学杂志，2022，38（7）：904-908. doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2022.07.024 doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2022.07.024
16	夏瑶，司毛燕，朱慎钰，等. ctDNA的研究现状及在肺癌诊疗中的研究进展［J］. 中国医学创新杂志， 2023，20（14）：184-187.
17	WANG J， FAN X， ZHANG J，et al. Clinical value of peripheral blood circulating tumor DNA inpredicting the efficacy of immunotherapy for non-small cell lungcancer［J］. J Thorac Dis， 2023，15（5）：2659-2667. doi:10.21037/jtd-23-379 doi: 10.21037/jtd-23-379
18	MOK TSK， WU YL， KUDABA I， et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated， PD-L1-expressing， locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer（KEYNOTE-042）： a randomised， open-label， controlled， phase 3 trial［J］. Lancet， 2019， 393（10183）： 1819-1830.
19	杜静怡，徐兴祥，卞家蓉，等. 外周血循环肿瘤细胞在晚期肺鳞癌患者免疫联合化疗疗效及预后中的价值初探［J］. 中国现代医药杂志，2021，2（3）：9-14. doi:10.3969/j.issn.1672-9463.2021.03.003 doi: 10.3969/j.issn.1672-9463.2021.03.003
20	GANDHI L， RODRIGUEZ- ABRE D， GADGEEL S，et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lungcancer［J］. N Engl J Med，2018，378（22）：2078-2092. doi:10.1056/nejmoa1801005 doi: 10.1056/nejmoa1801005
21	武阳，陆翰杰，水会锋，等. 既往免疫经治的晚期非小细胞肺癌患者接受安罗替尼联合PD-1单抗的疗效及安全性［J］. 实用医学杂志， 2023，39（5）： 572-576. doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2023.05.008 doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2023.05.008
22	FIALA O， BAXA J， SVATON M， et al. Combination of circulating tumour DNA and （18）F-FDG PET/CT for precision monitoring of therapy response in patients with advanced non-small-cell lung cancer：aprospective study［J］. Cancer Genom Proteom，2022，19（2）：270-281. doi:10.21873/cgp.20319 doi: 10.21873/cgp.20319
23	LAFATA K J， CORRADETTI M N， GAO J， et al. Radiogenomic analysis of locally advanced lung cancer based on CT imaging and intratreatment changes in cell-free DNA［J］. Radiol Imaging Cancer， 2021， 3（4）：e200157. doi:10.1148/rycan.2021200157 doi: 10.1148/rycan.2021200157

临床特征	观察组（n = 48）	对照组（n = 30）	t/χ²值	P值
性别［例（%）］
男	30（62.50）	20（66.67）	0.14	0.709
女	18（37.50）	10（33.33）
年龄（x ± s，岁）	65.40 ± 3.63	64.37 ± 3.76	0.99	0.233
吸烟史［例（%）］
是	32（66.67）	21（70.00）	0.09	0.759
否	16（33.33）	9（30.00）
病理类型［例（%）］
腺癌	36（75.00）	22（73.33）	0.03	0.870
鳞癌	12（25.00）	8（26.67）
分期［例（%）］
ⅢB期	12（25.00）	8（26.67）	0.3	0.870
Ⅳ期	36（75.00）	22（73.33）
肿瘤最大径［例（%）］
< 3 cm	6（12.50）	5（16.67）	0.52	0.770
3 ~ 5 cm	31（64.58）	17（56.67）
> 5 cm	11（22.92）	8（26.67）
治疗方式［例（%）］
单用免疫治疗	8（16.67）	12（40.00）	5.27	0.022
免疫联合化疗	40（83.33）	18（60.00）

临床病理特征	HR	95%CI	P值
性别
男	0.976	0.600 ~ 1.588	0.922
女
年龄	0.922	0.929 ~ 1.588	0.804
吸烟史	1.415	0.879 ~ 2.279	0.153
病理类型
腺癌	0.464	0.266 ~ 0.808	0.007
鳞癌
肿瘤最大径			0.041
< 3 cm			-
3 ~ 5 cm	0.849	0.389 ~ 1.851	0.681
> 5 cm	0.501	0.282 ~ 0.890	0.018
分期
ⅢB期	0.392	0.227 ~ 0.677	0.001
Ⅳ期
治疗方式
单免	15.473	6.731 ~ 35.567	< 0.001
免疫+化疗
ctDNA	4.567	3.182 ~ 6.555	< 0.001

临床病理特征	HR	95%CI	P值
病理类型	0.869	0.460 ~ 1.642	0.665
肿瘤最大径（cm）			0.723
< 3 cm			-
3 ~ 5 cm	0.678	0.261 ~ 1.762	0.425
> 5 cm	0.884	0.491 ~ 1.594	0.884
分期	0.760	0.409 ~ 1.410	0.384
治疗方式	2.981	1.019 ~ 8.722	0.046
ctDNA	3.918	2.619 ~ 5.861	< 0.001

[1]	陈小梅,王安奇,杨积祯,于淼. m1A/m5C/m6A/m7G调控基因预测胃癌预后及免疫关联性[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(9): 1230-1237.
[2]	肖仕和,李钢,刘仲海,刘珍. 脑胶质瘤组织ZEB2、CCL20表达及其与患者预后的相关性[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(9): 1262-1267.
[3]	丁宇轩,郭沥泞,沈佳怡,王丽君. 放疗联合PD-1抑制剂及酪氨酸激酶抑制剂治疗MSS型结直肠癌肝转移疗效及安全性[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(9): 1293-1297.
[4]	孟肖娜,孙旭,刘怀民. 免疫检查点抑制剂相关结肠炎的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(9): 1314-1319.
[5]	党富涛,唐映梅,付海艳,李焕龙,徐加敏,谭绪. 非生物型人工肝支持系统治疗原发性胆汁性胆管炎患者的临床疗效及预后影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 955-961.
[6]	马希雅,季虎,朱泽华,潘博,谢强,姚晓波. 根治性放化疗前¹⁸F-FDG PET/CT代谢异质性参数结合临床特征对食管鳞状细胞癌预后的预测价值[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 966-971.
[7]	刘晓童,苏鲜花,辛志军,高奉琼,冯加义,夏同霞. 脊柱结核患者术后并发症危险因素及术前预后营养指数的预测价值[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 972-978.
[8]	程玉鑫,刘亮,董适毓,李胜超,张萌. 外泌体蛋白、mRNA及非编码RNA调节肝癌发生和发展的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(6): 748-755.
[9]	龙嗣博,陈燕,张鑫桐,尹颜军,杨丽梅,郑迈克,王潮虹,孙晴,晏君,施亦衡,时广利,赵艳,王桂荣. 新型冠状病毒感染者入院时血清降钙素原、白细胞介素-6和白细胞介素-8水平及其在患者预后中的意义[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(4): 471-475.
[10]	宋子旭,朱光正,郭晨旭,武佳琪,张立功,钱军. SLC35A2、前叶黄素亚基2在乳腺癌中的表达及其与临床观察指标和预后的关系[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(4): 496-502.
[11]	王怡晨,严燕雯,宋美慧,薛祥俊,周文广,李玉权,齐玲,李光华,曾祥宗. HOXB4基因表达水平在骨髓增生异常综合征中的临床意义[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(3): 321-325.
[12]	崔佳,张明明,王娜,高伟,李菲. 糖脂代谢指标联合抗磷脂抗体对动脉粥样硬化患者预后的预测价值[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(3): 326-329.
[13]	张昌志,陶禹至,余倩,邬勋平,刘维佳,韩婧. 急性肺栓塞不同预后评分的临床效能评价分析[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(3): 336-342.
[14]	陈爽,杨娜,黄禹栋,孔祥丰,李锦涛,唐以众,马克雄,张阳阳,张院冬,任承德. 肾透明细胞癌患者血清miR-21及miR-27b与预后的关系[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(3): 343-348.
[15]	赵健,刘松杰,张观朝,沈裕厚,李凤臣,徐兵. 着丝粒蛋白F、miR-1-3p在中晚期胃癌患者血清中的表达及与预后的相关性[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(3): 365-370.