The Journal of Practical Medicine >
Research progress on the antitumor effects of immune checkpoint inhibitors
Received date: 2024-06-17
Online published: 2025-01-26
Tumor immunotherapy has emerged as a highly esteemed and rapidly evolving field in recent years, marked by the development of numerous significant therapeutic approaches. Among these, immune checkpoint inhibitors stand out as a pivotal strategy, attracting considerable attention due to their substantial research progress. This article provides a comprehensive review of the current research advancements in ten key immune checkpoints related to anti?tumor therapy, including PD?1/PD?L1, CTLA?4, LAG?3, TIM?3, TIGIT, and VISTA. By conducting an in?depth analysis of their mechanisms of action, clinical applications, and future research directions, this review aims to offer valuable insights and guidance for optimizing strategies in tumor immunotherapy.
Key words： tumor; immunotherapy; immune checkpoints; inhibitors
Qiang FU , Zhongqi LU , Ying CHANG , Tiefeng JIN , Meihua. ZHANG . Research progress on the antitumor effects of immune checkpoint inhibitors[J]. The Journal of Practical Medicine, 2025 , 41(2) : 288 -293 . DOI: 10.3969/j.issn.1006-5725.2025.02.020
| 1 | SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L， et al. Global Cancer Statistics 2020： GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries ［J］. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-249. doi:10.3322/caac.21660 |
| 2 | HE Y， HUANG Q， GE Y， et al. The role of circular RNA in tumor microenvironment and immunotherapy ［J］. Int J Biol Macromol， 2023， 242（Pt 4）： 124929. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.124929 |
| 3 | TANG L， WEI F， WU Y， et al. Role of metabolism in cancer cell radioresistance and radiosensitization methods ［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2018， 37（1）： 87. doi:10.1186/s13046-018-0758-7 |
| 4 | KRALL J A， REINHARDT F， MERCURY O A， et al. The systemic response to surgery triggers the outgrowth of distant immune-controlled tumors in mouse models of dormancy ［J］. Sci Transl Med， 2018， 10（436）：489. doi:10.1126/scitranslmed.aan3464 |
| 5 | HANAHAN D. Hallmarks of Cancer： New Dimensions ［J］. Cancer Discov， 2022， 12（1）： 31-46. doi:10.1158/2159-8290.cd-21-1059 |
| 6 | BALDANZI G. Immune Checkpoint Receptors Signaling in T Cells ［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（7）：3529. doi:10.3390/ijms23073529 |
| 7 | 刘小伟， 宋金恩， 刘馨雨，等. 阻断循环肿瘤细胞免疫检查点HLA-E：CD94-NKG2A抑制肿瘤转移［J］. 科学通报， 2023， 68（15）： 1864-1866. |
| 8 | EGGERMONT A M M， CHIARION-SILENI V， GROB J J， et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma （EORTC 18071）： A randomised， double-blind， phase 3 trial ［J］. Lancet Oncol， 2015， 16（5）： 522-530. doi:10.1016/s1470-2045(15)70122-1 |
| 9 | HODI F S， CHIARION-SILENI V， GONZALEZ R， et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma （CheckMate 067）： 4-year outcomes of a multicentre， randomised， phase 3 trial ［J］. Lancet Oncol， 2018， 19（11）： 1480-1492. doi:10.1016/s1470-2045(18)30700-9 |
| 10 | MOTZER R J， TANNIR N M， MCDERMOTT D F， et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma ［J］. N Engl J Med， 2018， 378（14）： 1277-1290. doi:10.1056/nejmoa1712126 |
| 11 | RECK M， SCHENKER M， LEE K H， et al. Nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with high tumour mutational burden： Patient-reported outcomes results from the randomised， open-label， phase III CheckMate 227 trial ［J］. Eur J Cancer， 2019， 116： 137-147. doi:10.1016/j.ejca.2019.05.008 |
| 12 | PAZ-ARES L G， RAMALINGAM S S， T-E CIULEANU， et al. First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced NSCLC： 4-Year Outcomes From the Randomized， Open-Label， Phase 3 CheckMate 227 Part 1 Trial ［J］. J Thorac Oncol， 2022， 17（2）： 289-308. |
| 13 | PAZ-ARES L， CIULEANU T E， COBO M， et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer （CheckMate 9LA）： An international， randomised， open-label， phase 3 trial ［J］. Lancet Oncol， 2021， 22（2）： 198-211. doi:10.1016/s1470-2045(20)30641-0 |
| 14 | YI M， ZHENG X， NIU M， et al. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade： Current advances and future directions ［J］. Mol Cancer， 2022， 21（1）： 28. doi:10.1186/s12943-021-01489-2 |
| 15 | 张文欣， 郭弘洁， 潘孝汇，等. 免疫检查点抑制剂的研究进展 ［J］. 药学进展， 2022， 46（12）： 910-921. |
| 16 | TANG Q， CHEN Y， LI X， et al. The role of PD-1/PD-L1 and application of immune-checkpoint inhibitors in human cancers ［J］. Front Immunol， 2022， 13： 964442. doi:10.3389/fimmu.2022.964442 |
| 17 | 蒋丽媛， 卢晶， 崔志华，等. 阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌一例 ［J］. 海军医学杂志， 2021， 42（5）： 604-606. |
| 18 | GORDON S R， MAUTE R L， DULKEN B W， et al. PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity ［J］. Nature， 2017， 545（7655）： 495-499. doi:10.1038/nature22396 |
| 19 | MORENO-VICENTE J， WILLOUGHBY J E， TAYLOR M C， et al. Fc-null anti-PD-1 monoclonal antibodies deliver optimal checkpoint blockade in diverse immune environments ［J］. J Immunother Cancer， 2022， 10（1）：e003735. doi:10.1136/jitc-2021-003735 |
| 20 | PERANZONI E， LEMOINE J， VIMEUX L， et al. Macrophages impede CD8 T cells from reaching tumor cells and limit the efficacy of anti-PD-1 treatment ［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2018， 115（17）： E4041-E4050. doi:10.1073/pnas.1720948115 |
| 21 | PAVELESCU L A， ENACHE R M， RO?U O A， et al. Predictive Biomarkers and Resistance Mechanisms of Checkpoint Inhibitors in Malignant Solid Tumors［J］. Int J Mol Sci， 2024， 25（17）：9659. doi:10.3390/ijms25179659 |
| 22 | ROWSHANRAVAN B， HALLIDAY N， SANSOM D M. CTLA-4： A moving target in immunotherapy ［J］. Blood， 2018， 131（1）： 58-67. doi:10.1182/blood-2017-06-741033 |
| 23 | KENNEDY A， WATERS E， ROWSHANRAVAN B， et al. Differences in CD80 and CD86 transendocytosis reveal CD86 as a key target for CTLA-4 immune regulation ［J］. Nat Immunol， 2022， 23（9）： 1365-1378. doi:10.1038/s41590-022-01289-w |
| 24 | QURESHI O S， ZHENG Y， NAKAMURA K， et al. Trans-endocytosis of CD80 and CD86： A molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4 ［J］. Science， 2011， 332（6029）： 600-603. doi:10.1126/science.1202947 |
| 25 | ZHAO Y， LEE C K， LIN C H， et al. PD-L1：CD80 Cis-Heterodimer Triggers the Co-stimulatory Receptor CD28 While Repressing the Inhibitory PD-1 and CTLA-4 Pathways ［J］. Immunity， 2019， 51（6）：1059-1073. doi:10.1016/j.immuni.2019.11.003 |
| 26 | 肖晶晶， 黄美玲， 延常姣，等. Her-2阳性乳腺癌新辅助化疗联合靶向治疗获得病理完全缓解的影响因素［J］. 实用医学杂志. 2022， 38（5）： 542-546. |
| 27 | KORMAN A J， GARRETT-THOMSON S C， LONBERG N. The foundations of immune checkpoint blockade and the ipilimumab approval decennial ［J］. Nat Rev Drug Discov， 2022， 21（7）： 509-528. doi:10.1038/s41573-021-00345-8 |
| 28 | LLOVET J M， CASTET F， HEIKENWALDER M， et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma ［J］. Nat Rev Clin Oncol， 2022， 19（3）： 151-172. doi:10.1038/s41571-021-00573-2 |
| 29 | LINGEL H， BRUNNER-WEINZIERL M C. CTLA-4 （CD152）： A versatile receptor for immune-based therapy ［J］. Semin Immunol， 2019， 42： 101298. doi:10.1016/j.smim.2019.101298 |
| 30 | JIANG D M， FYLES A， NGUYEN L T， et al. Phase I study of local radiation and tremelimumab in patients with inoperable locally recurrent or metastatic breast cancer ［J］. Oncotarget， 2019， 10（31）： 2947-2958. doi:10.18632/oncotarget.26893 |
| 31 | CAI X， ZHAN H， YE Y， et al. Current Progress and Future Perspectives of Immune Checkpoint in Cancer and Infectious Diseases［J］. Front Genet， 2021， 12：785153. doi:10.3389/fgene.2021.785153 |
| 32 | MARUHASHI T， SUGIURA D， OKAZAKI I M， et al. LAG-3： From molecular functions to clinical applications ［J］. J Immunother Cancer， 2020， 8（2）：e001014. doi:10.1136/jitc-2020-001014 |
| 33 | MARUHASHI T， SUGIURA D， OKAZAKI I M， et al. Binding of LAG-3 to stable peptide-MHC class II limits T cell function and suppresses autoimmunity and anti-cancer immunity ［J］. Immunity， 2022， 55（5）：912-924. doi:10.1016/j.immuni.2022.03.013 |
| 34 | WANG J， SANMAMED M F， DATAR I， et al. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3 ［J］. Cell， 2019， 176（1/2）：334-347. doi:10.1016/j.cell.2018.11.010 |
| 35 | AMARIA R N， POSTOW M， BURTON E M， et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma ［J］. Nature， 2022， 611（7934）： 155-160. doi:10.1038/s41586-022-05368-8 |
| 36 | SAUER N， SZLASA W， JONDERKO L， et al. LAG-3 as a Potent Target for Novel Anticancer Therapies of a Wide Range of Tumors ［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（17）：9958. doi:10.3390/ijms23179958 |
| 37 | ALBRECHT L J， LIVINGSTONE E， ZIMMER L， et al. The Latest Option： Nivolumab and Relatlimab in Advanced Melanoma ［J］. Curr Oncol Rep， 2023， 25（6）： 647-657. doi:10.1007/s11912-023-01406-4 |
| 38 | ABDEL-RAHMAN S A， REHMAN A U， GABR M T. Discovery of First-in-Class Small Molecule Inhibitors of Lymphocyte Activation Gene 3 （LAG-3） ［J］. ACS Med Chem Lett， 2023， 14（5）： 629-635. doi:10.1021/acsmedchemlett.3c00054 |
| 39 | SCH?FFSKI P， TAN D S W， MARTíN M， et al. Phase I/II study of the LAG-3 inhibitor ieramilimab （LAG525） ± anti-PD-1 spartalizumab （PDR001） in patients with advanced malignancies ［J］. J Immunother Cancer， 2022， 10（2）：e007736. doi:10.1136/jitc-2021-003776 |
| 40 | 张红生， 米锦涛， 曹维维，等. 乳腺癌免疫检查点及其抑制剂的研究进展 ［J］. 癌症进展， 2023， 21（5）： 481-485，516. |
| 41 | LIU R， ZHANG J， CHEN Y， et al. Safety， tolerability， and pharmacokinetics of HLX26 （an anti-LAG3 antibody） in patients with advanced or metastatic solid tumors or lymphomas ［J］. 2023， 41（）： e14671. doi:10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e14671 |
| 42 | D'HAENS G， PEYRIN-BIROULET L， MARKS D J B， et al. A randomised， double-blind， placebo-controlled study of the LAG-3-depleting monoclonal antibody GSK2831781 in patients with active ulcerative colitis ［J］. Aliment Pharmacol Ther， 2023， 58（3）： 283-296. doi:10.1111/apt.17557 |
| 43 | GUO Q， ZHAO P， ZHANG Z， et al. TIM-3 blockade combined with bispecific antibody MT110 enhances the anti-tumor effect of γδ T cells ［J］. Cancer Immunol Immunother， 2020， 69（12）： 2571-2587. doi:10.1007/s00262-020-02638-0 |
| 44 | STENGEL K F， HARDEN-BOWLES K， YU X， et al. Structure of TIGIT immunoreceptor bound to poliovirus receptor reveals a cell-cell adhesion and signaling mechanism that requires cis-trans receptor clustering ［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2012， 109（14）： 5399-5404. doi:10.1073/pnas.1120606109 |
| 45 | O'DONNELL J S， MADORE J， LI X Y， et al. Tumor intrinsic and extrinsic immune functions of CD155 ［J］. Semin Cancer Biol， 2020， 65： 189-196. doi:10.1016/j.semcancer.2019.11.013 |
| 46 | DIXON K O， SCHORER M， NEVIN J， et al. Functional Anti-TIGIT Antibodies Regulate Development of Autoimmunity and Antitumor Immunity ［J］. J Immunol， 2018， 200（8）： 3000-3007. doi:10.4049/jimmunol.1700407 |
| 47 | CHO B C， ABREU D R， HUSSEIN M， et al. Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as a first-line treatment for PD-L1-selected non-small-cell lung cancer （CITYSCAPE）： Primary and follow-up analyses of a randomised， double-blind， phase 2 study ［J］. Lancet Oncol， 2022， 23（6）： 781-792. doi:10.1016/s1470-2045(22)00226-1 |
| 48 | NIU J， MAURICE-DROR C， LEE D H， et al. First-in-human phase 1 study of the anti-TIGIT antibody vibostolimab as monotherapy or with pembrolizumab for advanced solid tumors， including non-small-cell lung cancer☆ ［J］. Ann Oncol， 2022， 33（2）： 169-180. doi:10.1016/j.annonc.2021.11.002 |
| 49 | MAHONEY K M， FREEMAN G J. Acidity changes immunology： A new VISTA pathway ［J］. Nat Immunol， 2020， 21（1）： 13-16. doi:10.1038/s41590-019-0563-2 |
| 50 | TAGLIAMENTO M， AGOSTINETTO E， BOREA R， et al. VISTA： A Promising Target for Cancer Immunotherapy？［J］. Immunotargets Ther， 2021， 10： 185-200. doi:10.2147/itt.s260429 |
| 51 | HOSSEINKHANI N， DERAKHSHANI A， SHADBAD M A， et al. The Role of V-Domain Ig Suppressor of T Cell Activation （VISTA） in Cancer Therapy： Lessons Learned and the Road Ahead ［J］. Front Immunol， 2021， 12： 676181. doi:10.3389/fimmu.2021.676181 |
| 52 | KAKAVAND H， JACKETT L A， MENZIES A M， et al. Negative immune checkpoint regulation by VISTA： A mechanism of acquired resistance to anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma patients ［J］. Mod Pathol， 2017， 30（12）： 1666-1676. doi:10.1038/modpathol.2017.89 |
| 53 | ZONG L， MO S， SUN Z， et al. Analysis of the immune checkpoint V-domain Ig-containing suppressor of T-cell activation （VISTA） in endometrial cancer ［J］. Mod Pathol， 2022， 35（2）： 266-273. doi:10.1038/s41379-021-00901-y |
| 54 | IM E， SIM D Y， LEE H J， et al. Immune functions as a ligand or a receptor， cancer prognosis potential， clinical implication of VISTA in cancer immunotherapy ［J］. Semin Cancer Biol， 2022， 86（Pt 2）： 1066-1075. doi:10.1016/j.semcancer.2021.08.008 |
| 55 | LIU J， LIANG Y， YANG H， et al. Small-Molecule Radiotracers for Visualization of V-Domain Immunoglobulin Suppressor of T Cell Activation ［J］. J Med Chem， 2024， 67（19）： 17690-17700. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c01690 |
| 56 | WANG J， WU G， MANICK B， et al. VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function ［J］. Immunology， 2019， 156（1）： 74-85. doi:10.1111/imm.13001 |
/
| 〈 |
|
〉 |