与MELAS综合征相关的线粒体基因异质性研究进展

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2024.13.021

摘要/Abstract

摘要：

MELAS综合征是一种由线粒体DNA（mitochondrial DNA， mtDNA）或核DNA突变引起的遗传性疾病，约80 %的病例是由m.3243A>G突变导致线粒体功能障碍而引起的。当细胞中同时存在正常和突变的mtDNA，即为异质性，其与MELAS综合征的严重程度关系复杂。本文将系统阐述与MELAS综合征相关的mtDNA异质性的研究，以期为MELAS综合征的诊疗提供新的思路。

关键词: MELAS综合征, 线粒体DNA, 异质性, 基因突变

Abstract:

MELAS syndrome is a genetic disease caused by mutations in mitochondrial DNA （mtDNA） or nuclear DNA. Eighty percent of the cases are caused by m.3243A>G mutation. Heteroplasmy， defined as the presence of both normal and mutant mtDNA in cells， is related with the severity of MELAS syndrome. This article reviews the research in mtDNA heterogeneity related to MELAS syndrome， aiming to provide an insight into new therapies for the syndrome.

Key words: MELAS syndrome, mitochondrial DNA, heteroplasmy, genetic mutation

中图分类号:

R746.9

温丽民,李冉,郝延磊,孔庆霞,夏敏. 与MELAS综合征相关的线粒体基因异质性研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(13): 1885-1888.

Limin WEN,Ran LI,Yanlei HAO,Qingxia KONG,Min. XIA. Mitochondrial gene heterogeneity related to MELAS syndrome： A review of literature[J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(13): 1885-1888.

参考文献 34

1	北京医学会罕见病分会，北京医学会神经内科分会神经肌肉病学组，中国线粒体病协作组. 中国线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的诊治专家共识［J］. 中华神经科杂志， 2020，53（3）：171-178. doi:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2020.03.003 doi: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2020.03.003
2	王凯莉，陈卫刚，丁新，等. 线粒体转录因子A在食管鳞癌中的表达及其机制［J］.实用医学杂志， 2020，36（9）：1164-1171. doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2020.09.010 doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2020.09.010
3	RUSSELL O， TURNBULL D. Mitochondrial DNA disease-molecular insights and potential routes to a cure［J］. Exp Cell Res， 2014， 325（1）： 38-43. doi:10.1016/j.yexcr.2014.03.012 doi: 10.1016/j.yexcr.2014.03.012
4	SKEIE J M， NISHIMURA D Y， WANG C L， et al. Mitophagy： An Emerging Target in Ocular Pathology［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2021，62（3）：22. doi:10.1167/iovs.62.3.22 doi: 10.1167/iovs.62.3.22
5	金晶，刘雨朦，张栋，等. 缺氧条件下CK1δ和PER1可调控BV2细胞的线粒体形态［J］.实用医学杂志，2021，37（9）：1111-1116. doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2021.09.003 doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2021.09.003
6	SUZUKI T， NAGAO A， SUZUKI T. Human mitochondrial tRNAs： biogenesis， function， structural aspects， and diseases［J］. Annu Rev Genet， 2011，45：299-329. doi:10.1146/annurev-genet-110410-132531 doi: 10.1146/annurev-genet-110410-132531
7	DUCHEN M R， SZABADKAI G. Roles of mitochondria in human disease［J］. Essays Biochem， 2010，47：115-137. doi:10.1042/bse0470115 doi: 10.1042/bse0470115
8	NG Y S， BINDOFF L A， GORMAN G S， et al. Mitochondrial disease in adults： recent advances and future promise［J］. Lancet Neurol， 2021，20（7）：573-584. doi:10.1016/s1474-4422(21)00098-3 doi: 10.1016/s1474-4422(21)00098-3
9	FAN H C， LEE H F， YUE C T， et al. Clinical Characteristics of Mitochondrial Encephalomyopathy， Lactic Acidosis， and Stroke-Like Episodes［J］. Life （Basel）， 2021， 11（11）：1111. doi:10.3390/life11111111 doi: 10.3390/life11111111
10	MAJAMAA K， MOILANEN J S， UIMONEN S， et al. Epidemiology of A3243G， the mutation for mitochondrial encephalomyopathy， lactic acidosis， and strokelike episodes： prevalence of the mutation in an adult population［J］. Am J Hum Genet， 1998，63（2）：447-454. doi:10.1086/301959 doi: 10.1086/301959
11	GOTO Y， NONAKA I， HORAI S. A mutation in the tRNA （Leu）（UUR） gene associated w ith the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies［J］. Nature， 1990，348（6302）：651-653. doi:10.1038/348651a0 doi: 10.1038/348651a0
12	IKEDA T， OSAKA H， SHIMBO H， et al. Mitochondrial DNA 3243A > T mutation in a patient with MELAS syndrome［J］. Hum Genome Var， 2018， 5： 25. doi:10.1038/s41439-018-0026-6 doi: 10.1038/s41439-018-0026-6
13	DE LAAT P， KOENE S， VAN DEN HEUVEL L P， et al. Clinical features and heteroplasmy in blood， urine and saliva in 34 Dutch families carrying the m.3243A>G mutation［J］. J Inherit Metab Dis， 2012，35（6）：1059-1069. doi:10.1007/s10545-012-9465-2 doi: 10.1007/s10545-012-9465-2
14	GRADY J P， PICKETT S J， NG Y S， et al. mtDNA heteroplasmy level and copy number indicate disease burden in m.3243A>G mitochondrial disease［J］. EMBO Mol Med， 2018，10（6）：e8262. doi:10.15252/emmm.201708262 doi: 10.15252/emmm.201708262
15	BOGGAN R M， LIM A， TAYLOR R W， et al. Resolving complexity in mitochondrial disease： Towards precision medicine［J］. Mol Genet Metab， 2019，128（1/2）：19-29. doi:10.1016/j.ymgme.2019.09.003 doi: 10.1016/j.ymgme.2019.09.003
16	SCHOLLE L M， ZIERZ S， MAWRIN C， et al. Heteroplasmy and Copy Number in the Common m.3243A>G Mutation-A Post-Mortem Genotype-Phenotype Analysis［J］. Genes （Basel）， 2020，11（2）：212. doi:10.3390/genes11020212 doi: 10.3390/genes11020212
17	LAZO S， NOREN H N， GREEN J， et al. Mitochondrial DNA in extracellular vesicles declines with age［J］. Aging Cell， 2021，20（1）：e13283. doi:10.1111/acel.13283 doi: 10.1111/acel.13283
18	CARDENAS-ROBLEDO S， SABER TEHRANI A， BLUME G， et al. Visual， Ocular Motor， and Cochleo-Vestibular Loss in Patients With Heteroplasmic， Maternally-Inherited Diabetes Mellitus and Deafness （MIDD）， 3243 Transfer RNA Mutation［J］. J Neuroophthalmol， 2016，36（2）：134-140. doi:10.1097/wno.0000000000000340 doi: 10.1097/wno.0000000000000340
19	ZHANG R， WANG Y， YE K， et al. Independent impacts of aging on mitochondrial DNA quantity and quality in humans［J］. BMC Genomics， 2017，18（1）：890. doi:10.1186/s12864-017-4287-0 doi: 10.1186/s12864-017-4287-0
20	WALKER M A， LAREAU C A， LUDWIG L S， et al. Purifying Selection against Pathogenic Mitochondrial DNA in Human T Cells［J］. N Engl J Med， 2020，383（16）：1556-1563. doi:10.1056/nejmoa2001265 doi: 10.1056/nejmoa2001265
21	GRIGALIONIENEĖ K， BURNYTĖ B， AMBROZAITYTĖ L， et al. Wide diagnostic and genotypic spectrum in patients with suspected mitochondrial disease［J］. Orphanet J Rare Dis， 2023， 18（1）： 307. doi:10.1186/s13023-023-02921-0 doi: 10.1186/s13023-023-02921-0
22	SHI Y， CHEN G， SUN D， et al. Phenotypes and genotypes of mitochondrial diseases with mtDNA variations in Chinese children： A multi-center study［J］. Mitochondrion， 2022， 62： 139-150. doi:10.1016/j.mito.2021.11.006 doi: 10.1016/j.mito.2021.11.006
23	CHAKRABARTY S， GOVINDARAJ P， SANKARAN B P， et al. Contribution of nuclear and mitochondrial gene mutations in mitochondrial encephalopathy， lactic acidosis， and stroke-like episodes （MELAS） syndrome［J］. J Neurol， 2021， 268（6）： 2192-2207. doi:10.1007/s00415-020-10390-9 doi: 10.1007/s00415-020-10390-9
24	RONG E， WANG H， HAO S， et al. Heteroplasmy Detection of Mitochondrial DNA A3243G Mutation Using Quantitative Real-Time PCR Assay Based on TaqMan-MGB Probes［J］. Biomed Res Int， 2018，2018：1286480. doi:10.1155/2018/1286480 doi: 10.1155/2018/1286480
25	TOMITA K， INDO H P， SATO T， et al. Development of a sensitive double TaqMan Probe-based qPCR Angle-Degree method to detect mutation frequencies［J］. Mitochondrion， 2023， 70： 1-7. doi:10.1016/j.mito.2023.02.010 doi: 10.1016/j.mito.2023.02.010
26	SHOOP W K， GORSUCH C L， BACMAN S R， et al. Precise and simultaneous quantification of mitochondrial DNA heteroplasmy and copy number by digital PCR［J］. J Biol Chem， 2022，298（11）：102574. doi:10.1016/j.jbc.2022.102574 doi: 10.1016/j.jbc.2022.102574
27	FAYSSOI A， LAFORÊT P， BOUGOUIN W， et al. Prediction of long-term prognosis by heteroplasmy levels of the m.3243A>G mutation in patients with the mitochondrial encephalomyopathy， lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome［J］. Eur J Neurol， 2017，24（2）：255-261. doi:10.1111/ene.13176 doi: 10.1111/ene.13176
28	NG Y S， LAX N Z， BLAIN A P， et al. Forecasting stroke-like episodes and outcomes in mitochondrial disease［J］. Brain， 2022，145（2）：542-554. doi:10.1093/brain/awab353 doi: 10.1093/brain/awab353
29	LIEW S S， QIN X， ZHOU J， et al. Smart Design of Nanomaterials for Mitochondria-Targeted Nanotherapeutics［J］. Angew Chem Int Ed Engl， 2021，60（5）：2232-2256. doi:10.1002/anie.201915826 doi: 10.1002/anie.201915826
30	KHAN S H. Genome-Editing Technologies： Concept， Pros， and Cons of Various Genome-Editing Techniques and Bioethical Concerns for Clinical Application［J］. Mol Ther Nucleic Acids， 2019，16：326-334. doi:10.1016/j.omtn.2019.02.027 doi: 10.1016/j.omtn.2019.02.027
31	FOLMES C D， MARTINEZ-FERNANDEZ A， PERALES-CLEMENTE E， et al. Disease-causing mitochondrial heteroplasmy segregated within induced pluripotent stem cell clones derived from a patient with MELAS［J］. Stem Cells， 2013，31（7）：1298-1308. doi:10.1002/stem.1389 doi: 10.1002/stem.1389
32	LATCHMAN K， SAPORTA M， MORAES C T. Mitochondrial dysfunction characterized in human induced pluripotent stem cell disease models in M6ELAS syndrome： A brief summary［J］. Mitochondrion， 2023， 72： 102-105. doi:10.1016/j.mito.2023.08.003 doi: 10.1016/j.mito.2023.08.003
33	POVEA-CABELLO S， VILLANUEVA-PAZ M， VILLALÓN-GARCÍA I， et al. Modeling Mitochondrial Encephalomyopathy， Lactic Acidosis， and Stroke-Like Episodes Syndrome Using Patient-Derived Induced Neurons Generated by Direct Reprogramming［J］. Cell Reprogram， 2022， 24（5）： 294-303. doi:10.1089/cell.2022.0055 doi: 10.1089/cell.2022.0055
34	LIN D， HUANG Y， HO C， et al. Impact of Mitochondrial A3243G Heteroplasmy on Mitochondrial Bioenergetics and Dynamics of Directly Reprogrammed MELAS Neurons［J］. Cells， 2023，12（1）：15. doi:10.3390/cells12010015 doi: 10.3390/cells12010015

[1]	王诗云,唐占英,林捷,陈倩,李方语,杨正权,胡志俊. COMP基因突变对超声引导下齿钩针刀治疗腕管综合征的临床疗效及对预后的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(8): 1126-1131.
[2]	马希雅,季虎,朱泽华,潘博,谢强,姚晓波. 根治性放化疗前¹⁸F-FDG PET/CT代谢异质性参数结合临床特征对食管鳞状细胞癌预后的预测价值[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 966-971.
[3]	陈茜茜,林秋玉,张湘云,张笃飞. 大环内酯类耐药肺炎支原体感染与儿童难治性肺炎支原体肺炎的关系[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(22): 3190-3195.
[4]	朱枫,李青,陈曦,贺洋,彭蕾. 细针穿刺活检联合高通量测序技术在甲状腺结节诊疗中的应用[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(17): 2471-2476.
[5]	龚兰, 牛群, 王楠, 雷杰, 吴玲, 邓丽, 谢贝, 王琪, 李华, 杨瑜, 刘志辉, 孟繁荣, . 结核分枝杆菌异烟肼耐药基因突变与其他抗结核药物耐药的相关性 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(11): 1353-1358.
[6]	周苏, 蒋永泼戴罕之林荣海. 脓毒症表型研究新进展 [J]. 实用医学杂志, 2022, 38(7): 804-808.
[7]	王思琦卢雪金香子于婕金光明 . 线粒体ND4 基因 12026 A→G 突变与糖尿病视网膜病变视网膜中央动脉血流动力学变化的关系 [J]. 实用医学杂志, 2022, 38(14): 1743-1746.
[8]	孟繁荣雷杰牛群王楠吴玲杨瑜谢贝李华高俊文傅红梅刘志辉. 广东地区结核分枝杆菌临床分离株rpoB 基因变异特征 [J]. 实用医学杂志, 2022, 38(13): 1582-1588.
[9]	李英肖宋学莲吕彩霞谢悦陶张飞飞党懿. 药物涂层球囊与药物洗脱支架治疗异质性支架内再狭窄的临床疗效分析 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(5): 637-642.
[10]	代艳, 包梦颖, 曾燕玉, 刘云 , 叶雨. 利用单细胞技术探究肿瘤相关巨噬细胞的特征 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(3): 281-285.
[11]	孙艳玲刘晶晶李苗任思其刘妍张金李舒婷龚小军王圆杜淑旭武万水孙黎明田永吉. 儿童髓母细胞瘤脑脊液循环肿瘤DNA检测可行性分析 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(3): 390-394.
[12]	赵媛, 赵永刚, 张春芳, 陈昊, 张智弘. 超声、细针穿刺细胞学及BRAFV600E 基因对甲状腺结节的诊断价值 [J]. 实用医学杂志, 2020, 36(24): 3420-3424.