羟基壬烯醛通过抑制内皮细胞焦亡减轻新生儿脓毒症诱导的急性肺损伤

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2024.02.012

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨4-羟基壬烯醛（HNE）通过抑制内皮细胞（ECs）焦亡在减轻新生儿脓毒症诱导的急性肺损伤（ALI）中的作用。方法新生小鼠随机分为5组：（1）假手术组（Sham组）；（2）假手术小鼠接受HNE治疗组（Sham + HNE组）；（3）盲肠浆液（cecal slurry，CS）处理组（CS组）；（4）CS处理的GSDMD^-/-小鼠组（CS + GSDMD^-/-组）；（5）CS小鼠接受HNE治疗组（CS + HNE组）。通过肺组织病理学和肺湿/干重量比评估肺损伤程度。分离小鼠ECs，并分为Ctrl组、LPS + ATP 组、LPS + ATP + HNE-L组和LPS + ATP + HNE-H 组。蛋白质印迹法评估HNE和Caspase-1途径表达。结果与CS组相比，CS + HNE组和CS + GSDMD^-/-组小鼠的肺组织评分显著降低（P < 0.05），并且肺组织的湿和干重量比显著降低（P < 0.05）。小鼠72 h存活率观察结果显示，与CS组相比，CS + HNE组和CS + GSDMD^-/-组小鼠的存活率显著提高（P < 0.05）。CS + HNE组和CS + GSDMD^-/-组小鼠的肺ECs中GSDMD-N、C-caspase-1、NLRP3、IL-18、IL-1β表达显著低于CS组（P < 0.05）。与Ctrl组细胞相比，LPS + ATP显著降低细胞活力（P < 0.05），和增加了GSDMD、C-caspase-1、NLRP3、IL-18、IL-1β的蛋白表达（P < 0.05），而这些作用也被HNE抑制。结论 HNE可以通过抑制NLRP3/Caspase-1信号传导来抑制肺ECs细胞焦亡，并改善脓毒症小鼠的ALI。

关键词: 4-羟基壬烯醛, 内皮细胞, 细胞焦亡, 新生儿脓毒症, 急性肺损伤

Abstract:

Objective To explore the role of 4-hydroxynonenal （HNE） in alleviating acute lung injury （ALI） induced by neonatal sepsis by inhibiting the focal death of endothelial cells （ECs）. Methods Newborn mice were randomly divided into five groups：（1） Sham operation group （Sham group），（2） sham operation mice receiving HNE treatment group （Sham + HNE group），（3） cecal serosity （CS group）， and （4）CS-treated GSDMD^-/- mice group （CS + GSDMD^-/- group）. The degree of lung injury was evaluated by lung histopathology and lung wet/dry weight ratio. The ECs of mice were isolated and divided into the Ctrl group， LPS + ATP group， LPS + ATP + HNE-L group and LPS + ATP + HNE-H group. Western blot was used to evaluate the expression of HNE and caspase-1 pathway. Results Compared with CS group， the lung tissue scores of CS + HNE group and CS + GSDMD^-/- group were significantly decreased （P < 0.05）， and the ratio of wet to dry weight of lung tissues was significantly decreased （P < 0.05）. Compared with the CS group， the 72-hour survival rates of mice in the CS + HNE group and CS + GSDMD^-/- group were significantly improved （P < 0.05）. The expressions of GSDMD-N， C-caspase-1， NLRP3， IL-18 and IL-1β in lung ECs of the CS + HNE group and CS + GSDMD^-/- group were significantly lower than those of the CS group （P < 005）. Compared with the Ctrl cells， LPS + ATP significantly decreased the cell viability （P < 0.05） and increased the protein expressions of GSDMD， C-caspase-1， NLRP3， IL-18 and IL-1β （P < 0.05）， and these effects were also inhibited by HNE. Conclusion HNE can inhibit the focal death of lung ECs cells by inhibiting NLRP3/caspase-1 signal transduction， and improve ALI in septic mice.

Key words: 4-hydroxynonenal, endothelial cells, cell scorch, neonatal sepsis, acute lung injury

中图分类号:

R563

武周游,李婷,张腾伟,房巧燕,杨刘,黎巧. 羟基壬烯醛通过抑制内皮细胞焦亡减轻新生儿脓毒症诱导的急性肺损伤[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(2): 195-201.

Zhouyou WU,Ting LI,Tengwei ZHANG,Qiaoyan FANG,Liu YANG,Qiao LI. Hydroxynonenal alleviates neonatal sepsis⁃induced acute lung injury by inhibiting endothelial cell pyrosis[J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(2): 195-201.

图/表 5

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参考文献 22

1	张颖，温晓敏，郑梅，等. 新生儿脓毒症外周血CD19+CD24hiCD38hiBreg表达水平及意义［J］. 中华医院感染学杂志， 2022， 32（14）： 2202-2206.
2	王浩，李涛，肖归，等. 热休克因子1通过上调蛋白质C减轻脓毒症凝血功能障碍保护小鼠急性肺损伤［J］. 生物化学与生物物理进展， 2022， 49（4）： 788-797.
3	YAO F， JIN Z， ZHENG Z， et al. HDAC11 promotes both NLRP3/caspase-1/GSDMD and caspase-3/GSDME pathways causing pyroptosis via ERG in vascular endothelial cells［J］. Cell Death Discov， 2022， 8（1）： 112. doi:10.1038/s41420-022-00906-9 doi: 10.1038/s41420-022-00906-9
4	WANG Y， LIU Y， LIU Q， et al. Caspase-1-dependent pyroptosis of peripheral blood mononuclear cells is associated with the severity and mortality of septic patients［J］. Biomed Res Int， 2020， 2020： 9152140. doi:10.1155/2020/9152140 doi: 10.1155/2020/9152140
5	ZHANG J， WANG C， WANG H， et al. Loganin alleviates sepsis-induced acute lung injury by regulating macrophage polarization and inhibiting NLRP3 inflammasome activation［J］. Int Immunopharmacol， 2021， 95： 107529. doi:10.1016/j.intimp.2021.107529 doi: 10.1016/j.intimp.2021.107529
6	LI Z F， WANG Y C， FENG Q R， et al. Inhibition of the C3a receptor attenuates sepsis-induced acute lung injury by suppressing pyroptosis of the pulmonary vascular endothelial cells［J］. Free Radic Biol Med， 2022， 184： 208-217. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2022.02.032 doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.02.032
7	LIANG J J， FRASER I D C， BRYANT C E. Lipid regulation of NLRP3 inflammasome activity through organelle stress［J］. Trends Immunol， 2021， 42（9）： 807-823. doi:10.1016/j.it.2021.07.005 doi: 10.1016/j.it.2021.07.005
8	HSU C G， CHÁVEZ C L， ZHANG C， et al. The lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal inhibits NLRP3 inflammasome activation and macrophage pyroptosis［J］. Cell Death Differ， 2022， 29（9）： 1790- 1803. doi:10.1038/s41418-022-00966-5 doi: 10.1038/s41418-022-00966-5
9	LI Y， KE J， PENG C， et al. microRNA-300/NAMPT regulates inflammatory responses through activation of AMPK/mTOR signaling pathway in neonatal sepsis［J］. Biomed Pharmacother， 2018， 108： 271-279. doi:10.1016/j.biopha.2018.08.064 doi: 10.1016/j.biopha.2018.08.064
10	SCHOUTEN L R， VLAAR A P J， BOS L D J， et al. Experimental Acute Lung Injury in Animals： With Age Comes Knowledge［J］. Am J Respir Cell Mol Biol， 2022， 67（2）： 266. doi:10.1165/rcmb.2022-0068le doi: 10.1165/rcmb.2022-0068le
11	PERKOVIĆ M N， MILKOVIĆ L， UZUN S， et al. Association of lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal with post-traumatic stress disorder［J］. Biomolecules， 2021， 11（9）： 1365. doi:10.3390/biom11091365 doi: 10.3390/biom11091365
12	WEI S， XIAO Z， HUANG J， et al. Disulfiram inhibits oxidative stress and NLRP3 inflammasome activation to prevent LPS-induced cardiac injury［J］. Int Immunopharmacol， 2022， 105： 108545. doi:10.1016/j.intimp.2022.108545 doi: 10.1016/j.intimp.2022.108545
13	BHATTARAI N， KORHONEN E， MYSORE Y， et al. Hydroquinone induces NLRP3-independent IL-18 release from ARPE-19 cells［J］. Cells， 2021， 10（6）： 1405. doi:10.3390/cells10061405 doi: 10.3390/cells10061405
14	LEI L， ZHANG J， DECKER E A， et al. Roles of lipid peroxidation-derived electrophiles in pathogenesis of colonic inflammation and colon cancer［J］. Front Cell Dev Biol， 2021， 9： 665591. doi:10.3389/fcell.2021.665591 doi: 10.3389/fcell.2021.665591
15	WANG X， LI H， LI W， et al. The role of Caspase-1/GSDMD-mediated pyroptosis in Taxol-induced cell death and a Taxol-resistant phenotype in nasopharyngeal carcinoma regulated by autophagy［J］. Cell Biol Toxicol， 2020， 36（5）： 437-457. doi:10.1007/s10565-020-09514-8 doi: 10.1007/s10565-020-09514-8
16	汪乐新，刘超，马天龙，等. LncRNA H19调控肾小球足细胞焦亡中作用［J］. 实用医学杂志， 2023， 39（1）： 12-20.
17	LIU F， YANG Y， PENG W， et al. Mitophagy-promoting miR-138-5p promoter demethylation inhibits pyroptosis in sepsis-associated acute lung injury［J］. Inflamm Res， 2023， 72（2）： 329-346. doi:10.1007/s00011-022-01675-y doi: 10.1007/s00011-022-01675-y
18	CONG L， GAO Z， ZHENG Y， et al. Electrical stimulation inhibits Val-boroPro-induced pyroptosis in THP-1 macrophages via sirtuin3 activation to promote autophagy and inhibit ROS generation［J］. Aging （Albany NY）， 2020， 12（7）： 6415. doi:10.18632/aging.103038 doi: 10.18632/aging.103038
19	吴彦立，周文杰，李晓玲，等. 血清Nod样蛋白受体3，白介素-18水平与脓毒症急性肾损伤患者病情严重程度的相关性［J］. 实用医学杂志， 2022， 38（4）： 484-488.
20	YAN H， LUO B， WU X， et al. Cisplatin induces pyroptosis via activation of MEG3/NLRP3/caspase-1/GSDMD pathway in triple-negative breast cancer［J］. Int J Biol Sci， 2021， 17（ 10）： 2606-2621. doi:10.7150/ijbs.60292 doi: 10.7150/ijbs.60292
21	HOU J， LEI Z， CUI L， et al. Polystyrene microplastics lead to pyroptosis and apoptosis of ovarian granulosa cells via NLRP3/Caspase- 1 signaling pathway in rats［J］. Ecotoxicol Environ Saf， 2021， 212： 112012. doi:10.1016/j.ecoenv.2021.112012 doi: 10.1016/j.ecoenv.2021.112012
22	WANG C， WANG L， HUANG C， et al. Involvement of NLRP3/Caspase-1/GSDMD-dependent pyroptosis in BPA-Induced apoptosis of human neuroblastoma cells［J］. Biochem Pharmacol， 2022， 200： 115042. doi:10.1016/j.bcp.2022.115042 doi: 10.1016/j.bcp.2022.115042

[1]	肖凌,高春蕾,郭伟,王宁,张萱,刘明. 党参多糖通过调控MAPK/NF-κB信号通路对脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠肺组织的保护作用[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 948-954.
[2]	徐婷,黄薇,杨力,余浩. 肿瘤内皮标记物1通过丝裂原活化蛋白激酶途径介导内皮细胞对血管新生及对心力衰竭心肌重塑[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(6): 780-786.
[3]	严兆华,郑健彬,张娜,曹春燕,颜露春. miR-365a-3p通过TGF-β信号通路影响血管内皮细胞功能参与子痫前期的发病机制[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(16): 2263-2269.
[4]	孙云龙,孟哲,王喜甲,高路. 利拉鲁肽通过NRF2改善高糖诱导的内皮细胞损伤[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(15): 2051-2055.
[5]	史秀丽,陈嘉琪,朱璠,曾娟,吴娜. miR-143-3p靶向调控TLR2/ NF-κB/NLRP3通路对溃疡性结肠炎细胞焦亡的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(15): 2056-2062.
[6]	王迪,杨剑,何祥. 右美托咪定通过调控AKAP150减轻异丙酚诱导的发育期大鼠学习记忆障碍[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(12): 1619-1624.
[7]	王静高煜茹蔡钱伟朱委委黄潇孙大康王晓芝王涛 . 瑞马唑仑通过调节肺泡巨噬细胞极化减轻脂多糖诱导的急性肺损伤 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(9): 1092-1097.
[8]	毕婧黄波 . 外周血miR⁃92a和miR⁃342在急性肺损伤的诊断及预后中的临床价值 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(3): 360-368.
[9]	侯勇哲, 张琴赵霄晨何苗鱼玲玲, 白海吴涛 . 间充质干细胞来源的胞外囊泡在急性肺损伤治疗中的研究进展 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(3): 390-394.
[10]	谢丹,欧阳石. 茵陈蒿汤协同脐带间充质干细胞所释放的外泌体对急性肝衰竭及肝细胞焦亡的影响[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(23): 3034-3042.
[11]	李加善,杨德兵,彭志锋. 慢性高脂肪饮食对缺血/再灌注大鼠脑损伤影响及机制[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(20): 2579-2583.
[12]	艾丽菲热·买买提,高静,于子翔,马依彤. 肺动脉平滑肌细胞外泌体上调miR-106b-5p增强肺动脉内皮细胞Warburg效应促进动脉型肺动脉高压的分子机制[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(17): 2190-2195.
[13]	易莎,胡楠,李粤,杨林,张玉婷,熊霞,钟桂书,陈燕. 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ对P. acnes诱导的人角质形成细胞焦亡、增殖及凋亡的影响[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(16): 2043-2049.
[14]	刘瑾张洁冯莹 . 苦杏仁苷减少冠状动脉内皮细胞焦亡并改善载脂蛋白E缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块形成 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(14): 1746-1755.
[15]	汪乐新, 刘超, 马天龙, 杨安宁, 熊建团, 吴凯, 焦运白志刚, 姜怡邓, 马胜超, 张旭卢冠军, . LncRNA H19调控肾小球足细胞焦亡中作用 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(1): 12-20.