右美托咪定通过调控AKAP150减轻异丙酚诱导的发育期大鼠学习记忆障碍

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2024.12.002

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨A激酶锚定蛋白150（AKAP150）在右美托咪定减轻异丙酚诱导致发育期大鼠学习记忆障碍中的作用机制。方法 7日龄SD大鼠80只随机分为对照组（Con组）、异丙酚组（Pro组）、右美托咪定预先给药组（DP组）、AKAP150腺病毒+DP组（ADP组），每组20只。Con组注射等容量生理盐水；Pro组注射异丙酚50 mg/kg（共2次）；DP组注射右美托咪定25 μg/kg+异丙酚50 mg/kg；ADP组予腺病毒构建AKAP150敲除模型。水迷宫检测大鼠行为学变化，Western blot法检测海马组织AKAP150、PKA、NLRP3、GSDMD 、IL-1β、IL-18表达水平，透射电镜观察海马组织超微结构变化。结果异丙酚处理后的海马组织细胞膜破裂，形成孔道，AKAP150、PKA表达下调（P < 0.05），NLRP3、GSDMD、IL-1β、IL-18表达上调（P < 0.05），穿越平台次数减少（P < 0.05）；右美托咪定预给药后的大鼠海马组织细胞膜结构基本正常，AKAP150、PKA表达上调（P < 0.05），NLRP3、GSDMD、IL-1β、IL-18表达下调（P < 0.05），穿越平台次数增多（P < 0.05）。结论右美托咪定可能通过激活AKAP150表达，使PKA活性增强，抑制NLRP3、GSDMD、IL-1β、IL-18表达来减轻异丙酚诱导的发育期大鼠海马组织细胞焦亡，并改善其学习记忆障碍。

关键词: 右美托咪定, 异丙酚, A激酶锚定蛋白150, 学习记忆, 细胞焦亡

Abstract:

Objective To explore the mechanism of A kinase anchor-protein 150 （AKAP150） in alleviating learning and memory impairment induced by propofol in rats at developmental stage. Methods 80 SD rats aged 7 days were randomly divided into a control group （Con group）， propofol group （Pro group）， dexmedetomidine pre-administration group （DP group）， and AKAP150 adenovirus plus DP group （ADP group）（n = 20）. The Con group was injected with equal volume normal saline. The Pro group was injected with propofol of 50 mg/kg twice， and the DP group was injected with dexmedetomidine of 25 μg/kg plus propofol of 50 mg/kg. The ADP group was treated with adenovirus to construct an AKAP150 knockout model. Expression levels of AKAP150， PKA， NLRP3， GSDMD， IL-1β and IL-18 in hippocampus were detected by Western blot. The ultrastructure of hippocampus was observed by transmission electron microscopy. Results After propofol treatment， hippocampal cell membrane split and pores formed， expressions of AKAP150 and PKA were down-regulated （P < 0.05）， while expressions of NLRP3， GSDMD， IL-1β and IL-18 were up-regulated （P < 0.05）， and the frequency of crossing the platform was decreased （P < 0.05）. After pre-administration of dexmedetomidine， the cell membrane structure of hippocampus was basically normal， expressions of AKAP150 and PKA were up-regulated （P < 0.05）， expressions of NLRP3， GSDMD， IL-1β and IL-18 were down-regulated （P < 0.05）， and the frequency of crossing the platform was increased （P < 0.05）. Conclusions Dexmedetomidine may enhance the activity of PKA and inhibit expressions of NLRP3， GSDMD， IL-1β and IL-18 by activating expression of AKAP150， thereby alleviating propofol-induced pyroptosis in hippocampal tissues and improving learning and memory impairment in rats at developmental stage.

Key words: dexmedetomidine, propofol, A kinase anchor protein 150, learning and memory, pyroptosis

中图分类号:

R614

王迪,杨剑,何祥. 右美托咪定通过调控AKAP150减轻异丙酚诱导的发育期大鼠学习记忆障碍[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(12): 1619-1624.

Di WANG,Jian YANG,Xiang HE. Dexmedetomidine alleviates propofol induced learning and memory impairment in rats at developmental stage by regulating AKAP150[J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(12): 1619-1624.

图/表 7

表1

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参考文献 23

1	HONG H， HAHN S， CHOI Y， et al. Evaluation of Propofol in Comparison with Other General Anesthetics for Surgery in Children Younger than 3 Years： a Systematic Review and Meta-Analysis ［J］. J Korean Med Sci， 2019， 34（15）： e124. doi:10.3346/jkms.2019.34.e124 doi: 10.3346/jkms.2019.34.e124
2	VAN DIJK H， HENDRIKS M P， VAN ECK-SMALING M M， et al. Age-Stratified Propofol Dosage for Pediatric Procedural Sedation and Analgesia ［J］. Anesth Analg， 2023， 136（3）： 551-558. doi:10.1213/ane.0000000000006196 doi: 10.1213/ane.0000000000006196
3	AKSENOV D P， MILLER M J， DIXON C J， et al. Impact of anesthesia exposure in early development on learning and sensory functions ［J］. Dev Psychobiol， 2020， 62（5）： 559-572. doi:10.1002/dev.21963 doi: 10.1002/dev.21963
4	潘秦，方华，熊兴龙，等. 右美托咪定减轻丙泊酚诱导的发育期大鼠学习记忆障碍［J］. 临床麻醉学杂志， 2022， 38（1）： 76-80. doi:10.12089/jca.2022.01.016 doi: 10.12089/jca.2022.01.016
5	HUGHES S A， LIN M， WEIR A， et al. Caspase-8-driven apoptotic and pyroptotic crosstalk causes cell death and IL-1β release in X-linked inhibitor of apoptosis （XIAP） deficiency ［J］. EMBO J， 2023， 42（5）： e110468. doi:10.15252/embj.2021110468 doi: 10.15252/embj.2021110468
6	FU J， WU H. Structural Mechanisms of NLRP3 Inflammasome Assembly and Activation ［J］. Annu Rev Immunol， 2023， 41： 301-316. doi:10.1146/annurev-immunol-081022-021207 doi: 10.1146/annurev-immunol-081022-021207
7	HUANG J， GOU B， RONG F， et al. Dexmedetomidine improves neurodevelopment and cognitive impairment in infants with congenital heart disease ［J］. Per Med， 2020， 17（1）： 33-41. doi:10.2217/pme-2019-0003 doi: 10.2217/pme-2019-0003
8	EFUNE P N， LONGANECKER J M， ALEX G， et al. Use of dexmedetomidine and opioids as the primary anesthetic in infants and young children： A retrospective cohort study ［J］. Paediatr Anaesth， 2020， 30（9）： 1013-1019. doi:10.1111/pan.13945 doi: 10.1111/pan.13945
9	CHIANG F W， CHANG J L， HSU S C， et al. Dexmedetomidine use in pediatric strabismus surgery： A systematic review and meta-analysis ［J］. PLoS One， 2020， 15（10）： e0240553. doi:10.1371/journal.pone.0240553 doi: 10.1371/journal.pone.0240553
10	ZIMMERMAN K O， WU H， LAUGHON M， et al. Dexmedetomidine Pharmacokinetics and a New Dosing Paradigm in Infants Supported With Cardiopulmonary Bypass ［J］. Anesth Analg， 2019， 129（6）： 1519-1528. doi:10.1213/ane.0000000000003700 doi: 10.1213/ane.0000000000003700
11	YANG C Q， YU K H， HUANG R R， et al. Comparison of different sedatives in children before general anaesthesia for selective surgery： A network meta-analysis ［J］. J Clin Pharm Ther， 2022， 47（10）： 1495-1505. doi:10.1111/jcpt.13763 doi: 10.1111/jcpt.13763
12	MCPHERSON C， GRUNAU R E. Pharmacologic Analgesia and Sedation in Neonates ［J］. Clin Perinatol， 2022， 49（1）： 243-265. doi:10.1016/j.clp.2021.11.014 doi: 10.1016/j.clp.2021.11.014
13	ZHONG Y， WANG S， YIN Y， et al. Dexmedetomidine suppresses hippocampal astrocyte pyroptosis in cerebral hypoxic-ischemic neonatal rats by upregulating microRNA-148a-3p to inactivate the STAT/JMJD3 axis ［J］. Int Immunopharmacol， 2023， 121： 110440. doi:10.1016/j.intimp.2023.110440 doi: 10.1016/j.intimp.2023.110440
14	WEI B， LIU W， JIN L， et al. Dexmedetomidine Inhibits Gasdermin D-Induced Pyroptosis via the PI3K/AKT/GSK3β Pathway to Attenuate Neuroinflammation in Early Brain Injury After Subarachnoid Hemorrhage in Rats ［J］. Front Cell Neurosci， 2022， 16： 899484. doi:10.3389/fncel.2022.899484 doi: 10.3389/fncel.2022.899484
15	WANG X， WAN Z. Dexmedetomidine alleviates propofol-induced pyroptosis of hippocampal neurons through NLRP3 inflammasome pathway ［J］. Neuroreport， 2023， 34（7）： 375-384. doi:10.1097/wnr.0000000000001897 doi: 10.1097/wnr.0000000000001897
16	PAN H， LIN Y， DOU J， et al. Wedelolactone facilitates Ser/Thr phosphorylation of NLRP3 dependent on PKA signalling to block inflammasome activation and pyroptosis ［J］. Cell Prolif， 2020， 53（9）： e12868. doi:10.1111/cpr.12868 doi: 10.1111/cpr.12868
17	PÉREZ-PÉREZ D， SANTOS-ARGUMEDO L， RODRÍGUEZ-ALBA J C， et al. Role of Protein Kinase A Activation in the Immune System with an Emphasis on Lipopolysaccharide-Responsive and Beige-like Anchor Protein in B Cells ［J］. Int J Mol Sci， 2023， 24（4）：3098. doi:10.3390/ijms24043098 doi: 10.3390/ijms24043098
18	ZHU Y R， JIANG X X， ZHENG Y， et al. Cardiac function modulation depends on the A-kinase anchoring protein complex ［J］. J Cell Mol Med， 2019， 23（11）： 7170-7179. doi:10.1111/jcmm.14659 doi: 10.1111/jcmm.14659
19	OMAR M H， SCOTT J D. AKAP Signaling Islands： Venues for Precision Pharmacology ［J］. Trends Pharmacol Sci， 2020， 41（12）： 933-946. doi:10.1016/j.tips.2020.09.007 doi: 10.1016/j.tips.2020.09.007
20	BYRNE D P， OMAR M H， KENNEDY E J， et al. Biochemical Analysis of AKAP-Anchored PKA Signaling Complexes ［J］. Methods Mol Biol， 2022， 2483： 297-317. doi:10.1007/978-1-0716-2245-2_19 doi: 10.1007/978-1-0716-2245-2_19
21	RAO Z， ZHU Y， YANG P， et al. Pyroptosis in inflammatory diseases and cancer ［J］. Theranostics， 2022， 12（9）： 4310-4329. doi:10.7150/thno.71086 doi: 10.7150/thno.71086
22	SHARMA B R， KANNEGANTI T D. NLRP3 inflammasome in cancer and metabolic diseases ［J］. Nat Immunol， 2021， 22（5）： 550-559. doi:10.1038/s41590-021-00886-5 doi: 10.1038/s41590-021-00886-5
23	LI G， CAO F， JIN Y， et al. Role of NR2B/ERK signaling in the neuroprotective effect of dexmedetomidine against sevoflurane induced neurological dysfunction in the developing rat brain ［J］. Acta Neurobiol Exp （Wars）， 2021， 81（3）： 271-278. doi:10.21307/ane-2021-025 doi: 10.21307/ane-2021-025

组别	n	T₀	T₁	T₂	T₃	T₄	T₅	T₆
Con组	20	97.8 ± 0.74	97.3 ± 1.31	96.7 ± 1.21	97.6 ± 1.27	98.2 ± 1.08	97.9 ± 0.88	98.2 ± 0.87
Pro组	20	97.4 ± 1.41	95.4 ± 2.12	95.8 ± 2.12	96.1 ± 1.44	96.8 ± 1.55	96.9 ± 1.60	97.4 ± 1.25
DP组	20	96.8 ± 2.41	95.3 ± 2.54	95.7 ± 2.52	96.9 ± 1.91	97.3 ± 1.42	96.9 ± 1.89	97.7 ± 1.35
ADP组	20	98.2 ± 0.86	95.2 ± 2.75	95.3 ± 2.75	96.3 ± 2.45	96.8 ± 1.86	97.3 ± 2.13	97.7 ± 1.59

组别	n	逃避潜伏期（s）				穿越平台次数
组别	n	1 d	2 d	3 d	4 d	穿越平台次数
Con组	10	47.10 ± 3.71	32.99 ± 2.65	19.27 ± 1.84	9.98 ± 2.07	5.3 ± 1.5
Pro组	10	50.90 ± 8.42	48.76 ± 2.07^*	36.1 ± 7.08^*	25.36 ± 3.90^*	0.3 ± 0.6^*
DP组	10	48.11 ± 1.93	38.54 ± 6.70^*#	24.35 ± 7.34^*#	17.06 ± 4.84^*#	2.7 ± 0.6^*#
ADP组	10	56.01 ± 4.74	47.39 ± 3.68^*△	33.24 ± 2.92^*△	23.54 ± 5.01^*△	0.7 ± 0.6^*△

组别	n	AKAP150	p-PKA	NLRP3	GSDMD	IL-1β	IL-18
Con组	5	0.75 ± 0.04	0.60 ± 0.06	0.33 ± 0.02	0.25 ± 0.04	0.09 ± 0.02	0.29 ± 0.07
Pro组	5	0.40 ± 0.04^*	0.33 ± 0.03^*	0.84 ± 0.02^*	0.61 ± 0.05^*	0.45 ± 0.04^*	0.70 ± 0.05^*
DP组	5	0.62 ± 0.03^*#	0.46 ± 0.05^*#	0.63 ± 0.03^*#	0.35 ± 0.07^*#	0.25 ± 0.03^*#	0.51 ± 0.03^*#
ADP组	5	0.37 ± 0.05^*△	0.28 ± 0.03^*△	0.73 ± 0.03^*△	0.52 ± 0.07^*△	0.36 ± 0.01^*△	0.63 ± 0.05^*△

组别	n	AKAP150	p-PKA	NLRP3	GSDMD	IL-1β	IL-18
Con组	5	0.78 ± 0.03	0.65 ± 0.02	0.46 ± 0.02	0.33 ± 0.02	0.23 ± 0.06	0.37 ± 0.07
Pro组	5	0.43 ± 0.05^*	0.34 ± 0.02^*	0.76 ± 0.05^*	0.63 ± 0.04^*	0.50 ± 0.03^*	0.62 ± 0.04^*
DP组	5	0.74 ± 0.02^*#	0.56 ± 0.02^*#	0.63 ± 0.03^*#	0.51 ± 0.05^*#	0.36 ± 0.04^*#	0.52 ± 0.04^*#
ADP组	5	0.51 ± 0.02^*△	0.43 ± 0.02^*△	0.82 ± 0.04^*△	0.69 ± 0.04^*△	0.56 ± 0.05^*△	0.68 ± 0.03^*△

[1]	孙跃峰,邓志杰,叶陆恒,李星莲,刘苏,朱珊珊. 右美托咪定混合罗哌卡因用于肋缘下腹横肌平面阻滞对接受上腹部手术患者术后睡眠质量的影响[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(7): 1030-1035.
[2]	卢钰芬,郑孝明,韦少娟,陈礼琴,徐彤彤,吕祥威. miR-483-3p 对乏氧/复氧诱导的心肌细胞凋亡和焦亡的作用研究[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(3): 339-346.
[3]	黄梓琪,范晓敏,刘芳,林宝佳,胡顺晴,刘湘钰,王双瑞,王勇佳,张新建. 星状神经节阻滞联合右美托咪定经鼻喷雾治疗对失眠患者的疗效[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(3): 391-395.
[4]	樊金燕,陈丽莉,刘苏,张传武,孟振昂,王光磊. 盐酸纳布啡联合右美托咪定对腹腔镜减重手术患者术后恢复质量及疼痛的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 996-1001.
[5]	孙鹏,贾兆晋,李秀华,陈晓伟,魏润生,靳彦涛,金建涛. 低温复合右美托咪定对体外循环下心脏手术患者氧化应激的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(24): 3521-3526.
[6]	曾建强,钟昭迎,袁磊,彭冬兰. 超声引导下不同剂量右美托咪定复合罗哌卡因TPVB对全麻胸腔镜手术患者生命体征及应激反应的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(24): 3527-3533.
[7]	肖潇,龙方懿,王刚. 细胞焦亡在癌症治疗中的双重作用与新策略[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(23): 3419-3426.
[8]	武周游,李婷,张腾伟,房巧燕,杨刘,黎巧. 羟基壬烯醛通过抑制内皮细胞焦亡减轻新生儿脓毒症诱导的急性肺损伤[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(2): 195-201.
[9]	徐志燕,陈伟元,姚伟锋. 右美托咪定改善衰弱老年围术期神经认知障碍的机制及研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(17): 2503-2507.
[10]	史秀丽,陈嘉琪,朱璠,曾娟,吴娜. miR-143-3p靶向调控TLR2/ NF-κB/NLRP3通路对溃疡性结肠炎细胞焦亡的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(15): 2056-2062.
[11]	杨勇,陈仁军,葛建岭,王伟. 基于Wnt/β-catenin信号通路研究右美托咪定对七氟烷诱发认知功能损伤的保护作用[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(15): 2063-2068.
[12]	解静,郭栋,冯世强,赵毅,李红,曲振华. 不同剂量右美托咪定对非体外循环冠状动脉旁路移植术患者循环系统、应激反应的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(11): 1574-1579.
[13]	郑因碧,邵义明,黎焯基,黎诗婷,陈鸣娣,曾文驰,董宏裕. 右美托咪定对脓毒症急性肾损伤患者的肾功能影响的队列研究[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(10): 1423-1428.
[14]	吴南玲刘苏王瑶琳季涛苏高伟李响陈秀侠 . 头皮神经阻滞联合右美托咪定泵注对幕上肿瘤切除术患者术后恢复质量的影响 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(8): 1015-1021.
[15]	程二红石润涵刘金东范从海 . 右美托咪定对术后导尿管相关膀胱刺激征的影响 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(8): 1029-1034.