阿尔茨海默病与血脑屏障的相关性研究进展

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2024.11.023

摘要/Abstract

摘要：

大量研究已证实阿尔茨海默病是一种血脑屏障（BBB）功能障碍相关性疾病，如何通过恢复BBB结构完整性、改善其生理机能，提高AD的转归和预后，必将为该慢病的预防与治疗带来新的视角和机遇。本文就AD的BBB结构功能变化与发病机制、生物标记物及治疗靶点三方面的研究进展综述如下。

关键词: 阿尔茨海默病, 血脑屏障, 生物标记物, 治疗靶点

Abstract:

Numerous studies have confirmed that Alzheimer's disease is a disorder related to dysfunction of blood brain barrier （BBB）. How to improve the physiological function of BBB by restoring its structural integrity， and then improve the outcome and prognosis of AD will certainly bring new perspectives and opportunities for the prevention and treatment of this chronic disease. In this article， we review the research progress on AD from three aspects including the structural and functional changes of BBB and its pathogenesis， biomarkers and therapeutic targets.

Key words: Alzheimer's disease, blood-brain barrier, biomarkers, therapeutic targets

中图分类号:

R741.02

申杰,徐桂华. 阿尔茨海默病与血脑屏障的相关性研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(11): 1602-1606.

Jie SHEN,Guihua. XU. Research progress in the relationship between Alzheimer′s disease and blood⁃brain barrier[J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(11): 1602-1606.

参考文献 42

1	王英全，梁景宏，贾瑞霞，等. 2020-2050年中国阿尔茨海默病患病情况预测研究［J］. 阿尔茨海默病及相关病， 2019，2（1）：289-298. doi:10.3969/j.issn.2096-5516.2019.01.012 doi: 10.3969/j.issn.2096-5516.2019.01.012
2	GRIFFITHS J， GRANT S G N. Synapse pathology in Alzheimer's disease［J］. Semin Cell Dev Biol. 2023，139：13-23. doi:10.1016/j.semcdb.2022.05.028 doi: 10.1016/j.semcdb.2022.05.028
3	LEE R L， FUNK K E. Imaging blood-brain barrier disruption in neuroinflammation and Alzheimer's disease［J］. Front Aging Neurosci， 2023，15：1144036. doi:10.3389/fnagi.2023.1144036 doi: 10.3389/fnagi.2023.1144036
4	NEHRA G， BAUER B， HARTZ A M S. Blood-brain barrier leakage in Alzheimer's disease： from discovery to clinical relevance［J］. Pharmacol Ther， 2022，234：108119. doi:10.1016/j.pharmthera.2022.108119 doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108119
5	SHEN J， XU G， ZHU R， et al. PDGFR-β restores blood-brain barrier functions in a mouse model of focal cerebral ischemia［J］. J Cereb Blood Flow Metab， 2019，39（8）：1501-1515. doi:10.1177/0271678x18769515 doi: 10.1177/0271678x18769515
6	GLENNER G G. Congophilic microangiopathy in the pathogenesis of Alzheimer's syndrome （presenile dementia）［J］. Med Hypotheses， 1979，5（11）：1231-1236. doi:10.1016/0306-9877(79)90005-7 doi: 10.1016/0306-9877(79)90005-7
7	MOON Y， LIM C， KIM Y， et al. Sex-related differences in regional blood-brain barrier integrity in non-demented elderly subjects［J］. Int J Mol Sci， 2021，22（6）：2860. doi:10.3390/ijms22062860 doi: 10.3390/ijms22062860
8	UCHIDA Y， KAN H， SAKURAI K， et al. Contributions of blood-brain barrier imaging to neurovascular unit pathophysiology of Alzheimer's disease and related dementias［J］. Front Aging Neurosci， 2023，15：1111448. doi:10.3389/fnagi.2023.1111448 doi: 10.3389/fnagi.2023.1111448
9	BRUNO M， BONOMI C G， RICCI F， et al. Blood-brain barrier permeability is associated with different neuroinflammatory profiles in Alzheimer's disease［J］. Eur J Neurol， 2023，31（1）：e16095. doi:10.1111/ene.16095 doi: 10.1111/ene.16095
10	MONTEIRO A R， BARBOSA D J， REMIÃO F， et al. Alzheimer's disease： Insights and new prospects in disease pathophysiology， biomarkers and disease-modifying drugs［J］. Biochem Pharmacol， 2023，211：115522. doi:10.1016/j.bcp.2023.115522 doi: 10.1016/j.bcp.2023.115522
11	ITO S， YAGI R， OGATA S， et al. Proteomic alterations in the brain and blood-brain barrier during brain Aβ accumulation in an APP knock-in mouse model of Alzheimer's disease［J］. Fluids Barriers CNS， 2023，20（1）：66. doi:10.1186/s12987-023-00466-9 doi: 10.1186/s12987-023-00466-9
12	MONTAGNE A， BARNES S R， SWEENEY M D， et al. blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus［J］. Neuron， 2015，85（2）：296-302. doi:10.1016/j.neuron.2014.12.032 doi: 10.1016/j.neuron.2014.12.032
13	BUTTS B， HUANG H， HU W T， et al. sPDGFRβ and neuroinflammation are associated with AD biomarkers and differ by race： The ASCEND Study［J］. Alzheimers Dement， 2023，20（2）：1175-1189. doi:10.1002/alz.13457 doi: 10.1002/alz.13457
14	TING K K， COLEMAN P， KIM H J， et al. Vascular senescence and leak are features of the early breakdown of the blood-brain barrier in Alzheimer's disease models［J］. Geroscience， 2023，45（6）：3307-3331. doi:10.1007/s11357-023-00927-x doi: 10.1007/s11357-023-00927-x
15	EISENMENGER L B， PERET A， FAMAKIN B M， et al. Vascular contributions to Alzheimer's disease［J］. Transl Res， 2023，254：41-53. doi:10.1016/j.trsl.2022.12.003 doi: 10.1016/j.trsl.2022.12.003
16	CERASUOLO M， PAPA M， COLANGELO A M， et al. Alzheimer's Disease from the amyloidogenic theory to the puzzling crossroads between vascular， metabolic and energetic maladaptive plasticity［J］. Biomedicines， 2023，11（3）：861. doi:10.3390/biomedicines11030861 doi: 10.3390/biomedicines11030861
17	SANTISTEBAN M M， IADECOLA C， CARNEVALE D. Hypertension， neurovascular dysfunction， and cognitive impairment［J］. Hypertension， 2023，80（1）：22-34. doi:10.1161/hypertensionaha.122.18085 doi: 10.1161/hypertensionaha.122.18085
18	赵红，李潇，王翠.关注少突胶质细胞：阿尔茨海默病治疗的新靶点［J］.实用医学杂志， 2023， 39（13）：1595-1599. doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2023.13.001 doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2023.13.001
19	PETRUSHANKO I Y， MITKEVICH V A， MAKAROV A A. Effect of β-amyloid on blood-brain barrier properties and function［J］. Biophys Rev， 2023，15（2）：183-197. doi:10.1007/s12551-023-01052-x doi: 10.1007/s12551-023-01052-x
20	SHI H， KORONYO Y， FUCHS D T， et al. Retinal arterial Aβ40 deposition is linked with tight junction loss and cerebral amyloid angiopathy in MCI and AD patients［J］. Alzheimers Dement， 2023，19（11）：5185-5197. doi:10.1002/alz.13086 doi: 10.1002/alz.13086
21	CUSTODIA A， ARAMBURU-NÚÑEZ M， RODRÍGUEZ-ARRIZABALAGA M， et al. Biomarkers assessing endothelial dysfunction in Alzheimer's Disease［J］. Cells， 2023，12（6）：962. doi:10.3390/cells12060962 doi: 10.3390/cells12060962
22	ALGHANIMY A， MARTIN C， GALLAGHER L， et al. The effect of a novel AQP4 facilitator， TGN-073， on glymphatic transport captured by diffusion MRI and DCE-MRI［J］. PLoS One， 2023，18（3）：e0282955. doi:10.1371/journal.pone.0282955 doi: 10.1371/journal.pone.0282955
23	SELF W K， HOLTZMAN D M. Emerging diagnostics and therapeutics for Alzheimer disease［J］. Nat Med， 2023，29（9）：2187-2199. doi:10.1038/s41591-023-02505-2 doi: 10.1038/s41591-023-02505-2
24	MUSAEUS C S， GLEERUP H S， HASSELBALCH S G， et al. Progression of blood-brain barrier leakage in patients with Alzheimer's Disease as measured with the cerebrospinal fluid/plasma albumin ratio over time［J］. J Alzheimers Dis Rep， 2023，7（1）：535-541. doi:10.3233/adr-230016 doi: 10.3233/adr-230016
25	SCHLIEP G， FELGENHAUER K. Serum-CSF protein gradients， the blood-GSF barrier and the local immune response［J］. J Neurol， 1978，218（2）：77-96. doi:10.1007/bf02402169 doi: 10.1007/bf02402169
26	KRISHNAN P， MURPHY A， AVIV R I. CT-based techniques for brain perfusion［J］. Top Magn Reson Imaging， 2017，26（3）：113-119. doi:10.1097/rmr.0000000000000129 doi: 10.1097/rmr.0000000000000129
27	VOORTER P H M， VAN DINTHER M， JANSEN W J， et al. Blood-brain barrier disruption and perivascular spaces in small vessel disease and neurodegenerative diseases： a review on MRI methods and insights［J］. J Magn Reson Imaging， 2024，59（2）：397-411. doi:10.1002/jmri.28989 doi: 10.1002/jmri.28989
28	MONTAGNE A， NATION D A， SAGARE A P， et al. APOE4 leads to blood-brain barrier dysfunction predicting cognitive decline［J］. Nature， 2020，581（7806）：71-76. doi:10.1038/s41586-020-2247-3 doi: 10.1038/s41586-020-2247-3
29	KNOX E G， ABURTO M R， CLARKE G， et al. The blood-brain barrier in aging and neurodegeneration［J］. Mol Psychiatry， 2022，27（6）：2659-2673. doi:10.1038/s41380-022-01511-z doi: 10.1038/s41380-022-01511-z
30	HUANG P， ZHANG M. Magnetic resonance imaging studies of neurodegenerative disease： from methods to translational research［J］. Neurosci Bull， 2023，39（1）：99-112. doi:10.1007/s12264-022-00905-x doi: 10.1007/s12264-022-00905-x
31	POLIAKOVA T， LEVIN O， ARABLINSKIY A， et al. Cerebral microbleeds in early Alzheimer's disease［J］. J Neurol， 2016，263（10）：1961-1968. doi:10.1007/s00415-016-8220-2 doi: 10.1007/s00415-016-8220-2
32	VÁZQUEZ-JUSTES D， AGUIRREGOICOA I， FERNANDEZ L， et al. Clinical impact of microbleeds in patients with Alzheimer's disease［J］. BMC Geriatr， 2022，22（1）：774. doi:10.1186/s12877-022-03456-y doi: 10.1186/s12877-022-03456-y
33	SCHOEMAKER D， ZANON ZOTIN M C， CHEN K， et al. White matter hyperintensities are a prominent feature of autosomal dominant Alzheimer's disease that emerge prior to dementia［J］. Alzheimers Res Ther， 2022，14（1）：89. doi:10.1186/s13195-022-01030-7 doi: 10.1186/s13195-022-01030-7
34	BRUNDEL M， HERINGA S M， DE BRESSER J， et al. High prevalence of cerebral microbleeds at 7Tesla MRI in patients with early Alzheimer's disease［J］. J Alzheimers Dis， 2012，31（2）：259-263. doi:10.3233/jad-2012-120364 doi: 10.3233/jad-2012-120364
35	中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组，中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.中国阿尔茨海默病一级预防指南［J］.中华医学杂志， 2020， 100（35）：2721-2735. doi:10.3760/cma.j.cn112137-20200702-02017 doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20200702-02017
36	PATRIZIA CAVAZZONI， FDA Center for Drug Evaluation and Research. FDA′s decision to approve new treatment for Alzheimer′s Disease［EB/OL］.（2021-06-07）［2023-04-24］. .
37	BUDD HAEBERLEIN S， AISEN P S， BARKHOF F， et al. Two randomized phase 3 studies of aducanumab in early Alzheimer's Disease［J］. J Prev Alzheimers Dis， 2022，9（2）：197-210.
38	SWANSON C J， ZHANG Y， DHADDA S， et al. A randomized， double-blind， phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer's disease with lecanemab， an anti-Aβ protofibril antibody［J］. Alzheimers Res Ther， 2021，13（1）：80. doi:10.1186/s13195-022-00995-9 doi: 10.1186/s13195-022-00995-9
39	MINTUN M A， LO A C， DUGGAN EVANS C， et al. Donanemab in early Alzheimer's Disease［J］. N Engl J Med， 2021，384（18）：1691-1704. doi:10.1056/nejmoa2100708 doi: 10.1056/nejmoa2100708
40	ZHOU C， ZHANG J， LUO X， et al. Sodium oligomannate electrostatically binds to Aβ and blocks its aggregation［J］. J Phys Chem B， 2023，127（9）：1983-1994. doi:10.1021/acs.jpcb.3c00280 doi: 10.1021/acs.jpcb.3c00280
41	XIAO S， CHAN P， WANG T， et al. A 36-week multicenter， randomized， double-blind， placebo-controlled， parallel-group， phase 3 clinical trial of sodium oligomannate for mild-to-moderate Alzheimer's dementia［J］. Alzheimers Res Ther， 2021，13（1）：62.
42	YANG A C， VEST R T， KERN F， et al. A human brain vascular atlas reveals diverse mediators of Alzheimer's risk［J］. Nature， 2022，603（7903）：885-892. doi:10.1038/s41586-021-04369-3 doi: 10.1038/s41586-021-04369-3

[1]	韩英妹,李一杰,张衡,吕静,张仪,乔英博,林楠,徐慧勇,王丰. 基于MRI分析阿尔茨海默病大尺度脑网络研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(4): 575-579.
[2]	梁璇,慕静然,骆延,徐陶,曾俊伟. CRMP2磷酸化参与阿尔茨海默病的机制研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(10): 1467-1472.
[3]	张建清, 王庆江克华孙发, . microRNA 在肾结石疾病中的作用机制和研究进展 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(6): 773-777.
[4]	许威,彭涛,曾梦柳. A1型星形胶质细胞：治疗神经退行性和神经炎性疾病的新靶点[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(23): 3143-3148.
[5]	赵红李潇王翠 . 关注少突胶质细胞：阿尔茨海默病治疗的新靶点[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(13): 1595-1599.
[6]	郭岩松李思柔李琳曾昭穆白泽通温稀超郑克彬 . m6A修饰在胶质瘤中的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(13): 1724-1728.
[7]	彭佳欣张自辉洪莉 . m6A修饰在卵巢癌中的研究进展 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(12): 1577-1583.
[8]	蔡陆威陶陆阳高原. 白细胞介素⁃38在中枢神经系统疾病中的作用及潜在性机制研究进展[J]. 实用医学杂志, 2022, 38(4): 511-515.
[9]	李俊彦余梦擎杨琳琳蔡钰莹李友杨宇. 阿尔茨海默病与microRNA⁃206基因多态性的关系[J]. 实用医学杂志, 2022, 38(20): 2545-2548.
[10]	郝婧雯邓炎尧谢君万奇 . microRNA⁃9⁃5p通过抑制Tau磷酸化参与阿尔茨海默病的机制[J]. 实用医学杂志, 2022, 38(18): 2296-2302.
[11]	王兆涛徐如祥马全红王业忠姬云翔 . 过表达精神分裂断裂基因1对APP/PS1转基因阿尔茨海默病小鼠突触可塑性及学习记忆能力的改善 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(9): 1117-1126.
[12]	周珂轩梁昊岳孔晓冬. 拉曼光谱技术与神经退行性疾病研究进展 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(22): 2950-2954.
[13]	陆彩莲黄正元陈弘旭李珊康林熊鹏 . 长链非编码RNA在精神分裂症中的研究进展 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(19): 2559-2562.
[14]	张震, 王梅芳宋远见, . 瞬态受体电位香草酸1通过抑制p⁃JNK和p⁃p38 MAPK信号通路减轻小鼠脑缺血后血脑屏障损伤及焦虑样行为的机制 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(17): 2182-2186.
[15]	李悄, 李国政, 张博, 王伟 . 长链非编码RNA MALAT1在肿瘤诊治中的研究进展 #br#[J]. 实用医学杂志, 2021, 37(16): 2164-2167.