补体介导免疫性肾病的机制与靶向治疗进展

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2026.05.023

Abstract

Abstract:

Atypical hemolytic uremic syndrome （aHUS） and C3 glomerulopathy （C3G） are well-recognized complement-mediated kidney diseases. In recent years， an increasing body of evidence has demonstrated that the complement system plays a pivotal role in the pathogenesis of various immune-mediated kidney diseases， such as IgA nephropathy， membranous nephropathy （MN）， lupus nephritis （LN）， antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis （AAV）， and anti-glomerular basement membrane disease （anti-GBM disease）. Although current immunosuppressive therapies and corticosteroids can partly control disease progression， these agents are frequently associated with severe adverse effects， and a portion of patients show suboptimal therapeutic responses. Therefore， the development of novel therapeutic strategies is an urgent necessity. Complement-targeted therapies have emerged as a research focus， providing new avenues for the treatment of immune-mediated kidney diseases. This review summarizes recent advancements in this field.

Key words: complement system, glomerulonephritis, autoimmune kidney disease, complement inhibitors

CLC Number:

R692.6

Jianmei YU,Weichun HE. Progress in mechanism and targeted therapy of immune kidney disease mediated by complement[J]. The Journal of Practical Medicine, 2026, 42(5): 899-908.

Figures/Tables 7

Fig.1

Tab.1

Tab.2

Tab.3

Tab.4

Tab.5

Tab.6

References 52

[1]	BARRATT J， LAFAYETTE R A， ZHANG H， et al. IgA nephropathy： The lectin pathway and implications for targeted therapy［J］. Kidney Int， 2023， 104（2）： 254-264. doi：10.1016/j.kint.2023.04.029 . doi: 10.1016/j.kint.2023.04.029
[2]	NESTER C M， BARBOUR T， DE CORDOBA S R， et al. Atypical aHUS： State of the art［J］. Mol Immunol， 2015， 67（1）： 31-42. doi：10.1016/j.molimm.2015.03.246 . doi: 10.1016/j.molimm.2015.03.246
[3]	FAKHOURI F， ZUBER J， FRÉMEAUX-BACCHI V， et al. Haemolytic uraemic syndrome［J］. Lancet， 2017， 390（10095）： 681-696. doi：10.1016/S0140-6736（17）30062-4 . doi: 10.1016/S0140-6736（17）30062-4
[4]	BROCKLEBANK V， KUMAR G， HOWIE A J， et al. Long-term outcomes and response to treatment in diacylglycerol kinase Epsilon nephropathy［J］. Kidney Int， 2020， 97（6）： 1260-1274. doi：10.1016/j.kint.2020.01.045 . doi: 10.1016/j.kint.2020.01.045
[5]	CORDERO L， CAVERO T， GUTIÉRREZ E， et al. Rational use of eculizumab in secondary atypical hemolytic uremic syndrome［J］. Front Immunol， 2024， 14： 1310469. doi：10.3389/fimmu. 2023.1310469 . doi: 10.3389/fimmu. 2023.1310469
[6]	NORIS M， REMUZZI G. C3G and ig-MPGN-treatment standard［J］. Nephrol Dial Transplant， 2024， 39（2）： 202-214. doi：10.1093/ndt/gfad182 . doi: 10.1093/ndt/gfad182
[7]	NORIS M， DAINA E， REMUZZI G. Membranoproliferative glomerulonephritis： No longer the same disease and may need very different treatment［J］. Nephrol Dial Transplant， 2023， 38（2）： 283-290. doi：10.1093/ndt/gfab281 . doi: 10.1093/ndt/gfab281
[8]	ZHANG Y， MEYER N C， FERVENZA F C， et al. C4 nephritic factors in C3 glomerulopathy： A case series［J］. Am J Kidney Dis， 2017， 70（6）： 834-843. doi：10.1053/j.ajkd.2017.07.004 . doi: 10.1053/j.ajkd.2017.07.004
[9]	ROVIN B H， ADLER S G， BARRATT J， et al. Executive summary of the KDIGO 2021 guideline for the management of glomerular diseases［J］. Kidney Int， 2021， 100（4）： 753-779. doi：10.1016/j.kint.2021.05.015 . doi: 10.1016/j.kint.2021.05.015
[10]	NESTER C M， BOMBACK A S， ARICETA G， et al. VALIANT： Randomized， multicenter， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial of pegcetacoplan for patients with native or post-transplant recurrent C3G or primary （idiopathic） IC-MPGN［J］. Immunobiology， 2025， 230（4）： 153039. doi：10.1016/j.imbio.2025.153039 . doi: 10.1016/j.imbio.2025.153039
[11]	SUZUKI H， KIRYLUK K， NOVAK J， et al. The pathophysiology of IgA nephropathy［J］. J Am Soc Nephrol， 2011， 22（10）： 1795-1803. doi：10.1681/ASN.2011050464 . doi: 10.1681/ASN.2011050464
[12]	郑笑，张艳君，杨淑芬，等. 补体因子H和补体因子H相关蛋白1、2、3和5与IgA肾病的关联性［J］. 实用医学杂志， 2018， 34（22）： 3727-3730. doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2018.22.015 . doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2018.22.015
[13]	CHEN P， YU G， ZHANG X， et al. Plasma galactose-deficient IgA1 and C3 and CKD progression in IgA nephropathy［J］. Clin J Am Soc Nephrol， 2019， 14（10）： 1458-1465. doi：10.2215/CJN.13711118 . doi: 10.2215/CJN.13711118
[14]	TORTAJADA A， GUTIÉRREZ E， GOICOECHEA DE J， et al. Elevated factor H-related protein 1 and factor H pathogenic variants decrease complement regulation in IgA nephropathy［J］. Kidney Int， 2017， 92（4）： 953-963. doi：10.1016/j.kint.2017.03.041 . doi: 10.1016/j.kint.2017.03.041
[15]	ZHU L， GUO W Y， SHI S F， et al. Circulating complement factor H-related protein 5 levels contribute to development and progression of IgA nephropathy［J］. Kidney Int， 2018， 94（1）： 150-158. doi：10.1016/j.kint.2018.02.023 . doi: 10.1016/j.kint.2018.02.023
[16]	CHIU Y L， LIN W C， SHU K H， et al. Alternative complement pathway is activated and associated with galactose-deficient IgA（1） antibody in IgA nephropathy patients［J］. Front Immunol， 2021， 12： 638309. doi：10.3389/fimmu.2021.638309 . doi: 10.3389/fimmu.2021.638309
[17]	MEDJERAL-THOMAS N R， TROLDBORG A， CONSTANTINOU N， et al. Progressive IgA nephropathy is associated with low circulating mannan-binding lectin-associated serine protease-3 （MASP-3） and increased glomerular factor H-related protein-5 （FHR5） deposition［J］. Kidney Int Rep， 2017， 3（2）： 426-438. doi：10.1016/j.ekir.2017.11.015 . doi: 10.1016/j.ekir.2017.11.015
[18]	YANG X， YUAN Y， SHAO X， et al. C4d as a screening tool and an independent predictor of clinical outcomes in lupus nephritis and IgA nephropathy［J］. Front Med， 2022， 9： 832998. doi：10.3389/fmed.2022.832998 . doi: 10.3389/fmed.2022.832998
[19]	ITAMI H， HARA S， SAMEJIMA K， et al. Complement activation is associated with crescent formation in IgA nephropathy［J］. Virchows Arch， 2020， 477（4）： 565-572. doi：10.1007/s00428-020-02800-0 . doi: 10.1007/s00428-020-02800-0
[20]	MEDJERAL-THOMAS N R， COOK H T， PICKERING M C. Complement activation in IgA nephropathy［J］. Semin Immunopathol， 2021， 43（5）： 679-690. doi：10.1007/s00281-021-00882-9 . doi: 10.1007/s00281-021-00882-9
[21]	PERKOVIC V， BARRATT J， ROVIN B， et al. Alternative complement pathway inhibition with iptacopan in IgA nephropathy［J］. N Engl J Med， 2025， 392（6）： 531-543. doi：10.1056/NEJMoa2410316 . doi: 10.1056/NEJMoa2410316
[22]	BRUCHFELD A， MAGIN H， NACHMAN P， et al. C5a receptor inhibitor avacopan in immunoglobulin A nephropathy-an open-label pilot study［J］. Clin Kidney J， 2022， 15（5）： 922-928. doi：10.1093/ckj/sfab294 . doi: 10.1093/ckj/sfab294
[23]	TOMAS N M， BECK L H Jr， MEYER-SCHWESINGER C， et al. Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous nephropathy［J］. N Engl J Med， 2014， 371（24）： 2277-2287. doi：10.1056/NEJMoa1409354 . doi: 10.1056/NEJMoa1409354
[24]	CHINELLO C， DE HAAN N， CAPITOLI G， et al. Definition of IgG subclass-specific glycopatterns in idiopathic membranous nephropathy： Aberrant IgG glycoforms in blood［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（9）： 4664. doi：10.3390/ijms23094664 . doi: 10.3390/ijms23094664
[25]	DE VRIESE A S， GLASSOCK R J， NATH K A， et al. A proposal for a serology-based approach to membranous nephropathy［J］. J Am Soc Nephrol， 2017， 28（2）： 421-430. doi：10.1681/ASN.2016070776 . doi: 10.1681/ASN.2016070776
[26]	ZHANG M F， CUI Z， ZHANG Y M， et al. Clinical and prognostic significance of glomerular C1q deposits in primary MN［J］. Clin Chim Acta， 2018， 485： 152-157. doi：10.1016/j.cca. 2018. 06.050 . doi: 10.1016/j.cca. 2018. 06.050
[27]	RAVINDRAN A， MADDEN B， CHARLESWORTH M C， et al. Proteomic analysis of complement proteins in membranous nephropathy［J］. Kidney Int Rep， 2020， 5（5）： 618-626. doi：10.1016/j.ekir.2020.01.018 . doi: 10.1016/j.ekir.2020.01.018
[28]	DRACHENBERG C B， PAPADIMITRIOU J C， CHANDRA P， et al. Epidemiology and pathophysiology of glomerular C4d staining in native kidney biopsies［J］. Kidney Int Rep， 2019， 4（11）： 1555-1567. doi：10.1016/j.ekir.2019.07.015 . doi: 10.1016/j.ekir.2019.07.015
[29]	HADDAD G， LORENZEN J M， MA H， et al. Altered glycosylation of IgG4 promotes lectin complement pathway activation in anti-PLA2R1-associated membranous nephropathy［J］. J Clin Invest， 2021， 131（5）： e140453. doi：10.1172/JCI140453 . doi: 10.1172/JCI140453
[30]	SEIFERT L， ZAHNER G， MEYER-SCHWESINGER C， et al. The classical pathway triggers pathogenic complement activation in membranous nephropathy［J］. Nat Commun， 2023， 14（1）： 473. doi：10.1038/s41467-023-36068-0 . doi: 10.1038/s41467-023-36068-0
[31]	KISTLER A D， SALANT D J. Complement activation and effector pathways in membranous nephropathy［J］. Kidney Int， 2024， 105（3）： 473-483. doi：10.1016/j.kint.2023.10.035 . doi: 10.1016/j.kint.2023.10.035
[32]	REKVIG O P. The dsDNA， anti-dsDNA antibody， and lupus nephritis： What we agree on， what must be done， and what the best strategy forward could be［J］. Front Immunol， 2019， 10： 1104. doi：10.3389/fimmu.2019.01104 . doi: 10.3389/fimmu.2019.01104
[33]	AYANO M， HORIUCHI T. Complement as a biomarker for systemic lupus erythematosus［J］. Biomolecules， 2023， 13（2）： 367. doi：10.3390/biom13020367 . doi: 10.3390/biom13020367
[34]	GRUMACH A S， KIRSCHFINK M. Are complement deficiencies really rare？ Overview on prevalence， clinical importance and modern diagnostic approach［J］. Mol Immunol， 2014， 61（2）： 110-117. doi：10.1016/j.molimm.2014.06.030 . doi: 10.1016/j.molimm.2014.06.030
[35]	TANHA N， TROELSEN L， FROM HERMANSEN M L， et al. MBL2 gene variants coding for mannose-binding lectin deficiency are associated with increased risk of nephritis in Danish patients with systemic lupus erythematosus［J］. Lupus， 2014， 23（11）： 1105-1111. doi：10.1177/0961203314536478 . doi: 10.1177/0961203314536478
[36]	MAHTO H， PATI A， SAHU S K， et al. Association of MBL-2 gene polymorphisms with systemic lupus erythematosus： An updated meta-analysis and trial sequential analysis［J］. Lupus， 2020， 29（10）： 1227-1237. doi：10.1177/0961203320939156 . doi: 10.1177/0961203320939156
[37]	PERAZZIO S F， SILVA N P DA， CARNEIRO-SAMPAIO M， et al. Mild and moderate Mannose Binding Lectin deficiency are associated with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis in Brazilian patients［J］. Rev Bras Reumatol Engl Ed， 2016， 56（3）： 220-227. doi：10.1016/j.rbre.2016.01.002 . doi: 10.1016/j.rbre.2016.01.002
[38]	MACEDO A C L， ISAAC L. Systemic lupus erythematosus and deficiencies of early components of the complement classical pathway［J］. Front Immunol， 2016， 7： 55. doi：10.3389/fimmu. 2016. 00055 . doi: 10.3389/fimmu. 2016. 00055
[39]	WU E Y， MCINNIS E A， BOYER-SUAVET S， et al. Measuring circulating complement activation products in myeloperoxidase- and proteinase 3-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis［J］. Arthritis Rheumatol， 2019， 71（11）： 1894-1903. doi：10.1002/art.41011 . doi: 10.1002/art.41011
[40]	XIAO H， SCHREIBER A， HEERINGA P， et al. Alternative complement pathway in the pathogenesis of disease mediated by anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies［J］. Am J Pathol， 2007， 170（1）： 52-64. doi：10.2353/ajpath.2007.060573 . doi: 10.2353/ajpath.2007.060573
[41]	XIAO H， DAIRAGHI D J， POWERS J P， et al. C5a receptor （CD88） blockade protects against MPO-ANCA GN［J］. J Am Soc Nephrol， 2014， 25（2）： 225-231. doi：10.1681/ASN. 2013020143 . doi: 10.1681/ASN. 2013020143
[42]	MAZZARIOL M， MANENTI L， VAGLIO A. The complement system in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis： Pathogenic player and therapeutic target［J］. Curr Opin Rheumatol， 2023， 35（1）： 31-36. doi：10.1097/BOR. 0000000000000914 . doi: 10.1097/BOR. 0000000000000914
[43]	KAMBAS K， CHRYSANTHOPOULOU A， VASSILOPOULOS D， et al. Tissue factor expression in neutrophil extracellular traps and neutrophil derived microparticles in antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis may promote thromboinflammation and the thrombophilic state associated with the disease［J］. Ann Rheum Dis， 2014， 73（10）： 1854-1863. doi：10.1136/annrheumdis-2013-203430 . doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203430
[44]	EKDAHL K N， TERAMURA Y， HAMAD O A， et al. Dangerous liaisons： Complement， coagulation， and kallikrein/kinin cross-talk act as a linchpin in the events leading to thromboinflammation［J］. Immunol Rev， 2016， 274（1）： 245-269. doi：10.1111/imr.12471 . doi: 10.1111/imr.12471
[45]	MERKEL P A， NILES J， JIMENEZ R， et al. Adjunctive treatment with avacopan， an oral C5a receptor inhibitor， in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis［J］. ACR Open Rheumatol， 2020， 2（11）： 662-671. doi：10.1002/acr2.11185 . doi: 10.1002/acr2.11185
[46]	KUANG H， LIU J， JIA X Y， et al. Autoimmunity in anti-glomerular basement membrane disease： A review of mechanisms and prospects for immunotherapy［J］. Am J Kidney Dis， 2023， 81（1）： 90-99. doi：10.1053/j.ajkd.2022.07.006 . doi: 10.1053/j.ajkd.2022.07.006
[47]	MA R， CUI Z， LIAO Y H， et al. Complement activation contributes to the injury and outcome of kidney in human anti-glomerular basement membrane disease［J］. J Clin Immunol， 2013， 33（1）： 172-178. doi：10.1007/s10875-012-9772-2 . doi: 10.1007/s10875-012-9772-2
[48]	OHLSSON S， HERLITZ H， LUNDBERG S， et al. Circulating anti-glomerular basement membrane antibodies with predominance of subclass IgG4 and false-negative immunoassay test results in anti-glomerular basement membrane disease［J］. Am J Kidney Dis， 2014， 63（2）： 289-293. doi：10.1053/j.ajkd. 2013. 08.032 . doi: 10.1053/j.ajkd. 2013. 08.032
[49]	ZHU M， WANG J， LE W， et al. Relationship between serum complement C3 levels and outcomes among patients with anti-GBM disease［J］. Front Immunol， 2022， 13： 929155. doi：10.3389/fimmu.2022.929155 . doi: 10.3389/fimmu.2022.929155
[50]	MA R， CUI Z， HU S Y， et al. The alternative pathway of complement activation may be involved in the renal damage of human anti-glomerular basement membrane disease［J］. PLoS One， 2014， 9（3）： e91250. doi：10.1371/journal.pone.0091250 . doi: 10.1371/journal.pone.0091250
[51]	EKDAHL K N， SOVERI I， HILBORN J， et al. Cardiovascular disease in haemodialysis： Role of the intravascular innate immune system［J］. Nat Rev Nephrol， 2017， 13（5）： 285-296. doi：10.1038/nrneph.2017.17 . doi: 10.1038/nrneph.2017.17
[52]	NITHAGON P， CORTAZAR F， SHAH S I， et al. Eculizumab and complement activation in anti-glomerular basement membrane disease［J］. Kidney Int Rep， 2021， 6（10）： 2713-2717. doi：10.1016/j.ekir.2021.07.001 . doi: 10.1016/j.ekir.2021.07.001

药物名称	靶向分子	类型	使用方法	研究阶段	临床试验代码	状态
Eculizumab	C5	抗体	静脉用药	Ⅳ期临床	NCT02574403	投入市场
Ravulizumab	C5	长效抗体	静脉用药	Ⅳ期临床	NCT03131219	投入市场
Crovalimab	C5	抗体	皮下注射	Ⅲ期临床	NCT04861259	进行中
Avacopan	C5aR	小分子	口服	Ⅱ期临床	NCT02464891	完成
Iptacopan	B因子	小分子	口服	Ⅲ期临床	NCT05795140	进行中
NM8074	Bb	抗体	静脉用药	Ⅱ期临床	NCT05684159	进行中

药物名称	靶向分子	类型	使用方法	研究阶段	临床试验代码	状态
ARO-C3	C3	RNA抑制剂	皮下注射	Ⅰ期临床	NCT05083364	进行中
Pegcetacoplan	C3	肽类	皮下注射	Ⅲ期临床	NCT05067127	完成
KP104	C5、CFH	抗体	皮下注射	Ⅱ期临床	NCT05517980	进行中
Avacopan	C5aR1	小分子	口服	Ⅱ期临床	NCT03301467	完成
Iptacopan	CFB	小分子	口服	Ⅲ期临床	NCT04817618	进行中

药物名称	靶向分子	类型	使用方法	研究阶段	临床试验代码	状态
Iptacopan	C3	肽类	皮下注射	Ⅲ期临床	NCT04557462	完成
ARO-C3	C3	RNA抑制剂	皮下注射	Ⅰ期临床	NCT05083364	进行中
Eculizumab	C5	抗体	静脉用药	Ⅱ期临床	NCT04564339	进行中
Ravulizumab	C5	长效抗体	静脉用药	Ⅱ期临床	NCT04564339	进行中
Cemdisiran	C5	小干扰 RNA	皮下注射	Ⅱ期临床	NCT03841448	进行中
Avacopan	C5aR1	小分子	口服	Ⅱ期临床	NCT02384317	完成
KP104	CFH和C5	抗体	静脉或皮下用药	Ⅱ期临床	NCT05517980	进行中
Pelecopan	CFD	小分子	口服	Ⅱ期临床	NCT05162066	终止
Vemircopan	CFD	小分子	口服	Ⅱ期临床	NCT05097989	进行中
IONIS-FB-LRx	CFB	反义寡核苷酸（ASO）	皮下注射	Ⅱ期临床	NCT04014335	进行中
Narsoplimab	MASP2	抗体	静脉用药	Ⅱ期临床	NCT02682407	进行中

药物名称	靶向分子	类型	使用方法	研究阶段	临床试验代码	状态
Pegcetacoplan	C3	肽类	皮下注射	Ⅱ期临床	NCT03453619	进行中
Pelecopan	CFD	小分子	口服	Ⅱ期临床	NCT05162066	终止
Iptacopan	CFB	小分子	口服	Ⅱ期临床	NCT04154787	终止
Narsoplimab	MASP2	抗体	静脉	Ⅱ期临床	NCT02682407	进行中

药物名称	靶向分子	类型	使用方法	研究阶段	临床试验代码	状态
Pegcetacoplan	C3	肽类	皮下注射	Ⅱ期临床	NCT03453619	进行中
Ravulizumab	C5	长效抗体	静脉用药	Ⅱ期临床	NCT04564339	进行中
KP104	CFH和C5	抗体	静脉或皮下用药	Ⅱ期临床	NCT05504187	进行中
Vemircopan	CFD	小分子	口服	Ⅱ期临床	NCT05097989	进行中
Iptacopan	CFB	小分子	口服	Ⅱ期临床	NCT05268289	进行中
Narsoplimab	MASP2	抗体	静脉	Ⅱ期临床	NCT02682407	进度未知

Progress in mechanism and targeted therapy of immune kidney disease mediated by complement

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[1]	Shuo LI,Yunpeng ZHANG,Yan HUANG,Jing WANG,yang BAI,Shuzhong. DUAN. The relationship between remnant cholesterol and clinicopathological characteristics in patients with IgA nephropathy [J]. The Journal of Practical Medicine, 2025, 41(21): 3322-3329.
[2]	Rui LU,Ye CHEN,Di WANG,Lijuan ZHAO,Meilan ZHOU,Ming BAI,Lijie HE,Shiren. SUN. Analysis on clinicopathologic features and prognosis of proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits [J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(24): 3468-3475.