基于孟德尔随机化分析载脂蛋白B、血磷和血钙等35种生物标志物和骨密度的因果关联

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.24.020

摘要/Abstract

摘要：

目的通过两样本孟德尔随机化设计研究35种生物标志物与不同部位骨密度的潜在因果关系。方法从英国生物银行（UK Biobank，UKB）筛选出与35种生物标志物相关的单核苷酸多态性作为工具变量，利用骨质疏松症遗传因素联盟（GEFOS）以及大型的GWAS meta分析的汇总数据，采用逆方差加权（inverse variance weighted，IVW）、加权中位数法、MR-Egger回归法及简单中位数法评估遗传学预测因果关系，同时进行敏感性分析和稳健性检验。另外，利用其他欧洲人群中的骨密度GWAS数据中再次进行MR验证35种生物标志物与不同部位骨密度的潜在因果关系。结果 IVW结果显示，载脂蛋白B与足跟骨密度之间可能存在负向因果关系（OR = 0.98，95%CI：0.97 ~ 1.00，P = 0.027）；血磷与股骨颈骨密度之间可能存在正向因果关系（OR = 1.09，95%CI：1.03 ~ 1.15，P = 0.003）；血钙与颅骨、腰椎骨密度之间可能存在负向因果关系（OR = 0.90，95%CI：0.85 ~ 0.95，P = 1.75 × 10^-4；OR = 0.92，95%CI：0.86 ~ 0.98，P = 0.007）。此外，血尿素氮、肾小球滤过率、甘油三酯及总蛋白亦与骨密度有潜在关联（P < 0.05）。MR-Egger回归表明，这些关联未受水平多效性影响，加权中位数法、简单中位数法结果与IVW一致。上述标志物与骨密度的关联均在验证集中得到验证。结论基于大样本的两样本孟德尔随机化研究，系统探讨了35种生物标志物与多部位骨密度之间潜在因果关系，其中载脂蛋白B升高可能会降低足跟骨密度水平，血磷升高或有助于维持股骨颈骨密度，而血钙升高则可能与颅骨、腰椎骨密度下降相关。

关键词: 孟德尔随机化, 骨质疏松, 骨密度, 载脂蛋白B, 血磷, 血钙

Abstract:

Objective To investigate the potential causal relationship between 35 blood and urine markers and bone mineral density （BMD） at different skeletal sites using a two-sample Mendelian randomization design. Methods Genetic instruments （single-nucleotide polymorphisms， SNPs） associated with the 35 biomarkers were selected from the UK Biobank （UKB）. GWAS aggregate data for bone mineral density were obtained from the Osteoporosis Genetic Factors Consortium （GEFOS）. The inverse-variance weighted （IVW） method served as the primary analysis， supplemented by the weighted median， simple median， and MR-Egger methods. Sensitivity analyses， including tests for pleiotropy and heterogeneity， were performed to ensure robustness. Furthermore， the significant findings were validated in independent European GWAS datasets. Results IVW results showed that apolipoprotein B was negatively associated with heel BMD （OR = 0.98， 95%CI： 0.97 ~ 1.00， P = 0.027）. There may be a causal relationship between blood phosphorus and bone mineral density of femoral neck （OR = 1.09，95%CI： 1.03 ~ 1.15， P = 0.003）； Elevated blood calcium levels were potentially causally linked to reduced BMD in the skull （OR = 0.90， 95% CI： 0.85 ~ 0.95， P = 1.75 × 10??） and lumbar spine （OR = 0.92， 95% CI： 0.86 ~ 0.98， P = 0.007）. We also found blood urea nitrogen， glomerular filtration rate， apolipoprotein B， triglycerides， and total protein also have potential correlations with bone mineral density， and the P-values are all less than 0.05. MR-Egger regression suggests that the above causal association is not affected by horizontal pleiotropy， and weighted median method and simple median method can obtain results similar to IVW. All these biomarker-BMD associations were replicated in the validation cohort. Conclusions This large-scale two-sample MR study systematically identifies potential causal effects of specific biomarkers on site-specific BMD. The findings suggest that higher apolipoprotein B may reduce heel BMD， elevated blood phosphorus might help maintain femoral neck BMD， and increased blood calcium could be associated with lower BMD in the skull and lumbar spine.

Key words: Mendelian randomization, osteoporosis, bone density, apolipoprotein B, blood phosphorus, blood calcium

中图分类号:

R681

庄见雄,陈蓉,涂剑,余正然,郑晓青,昌耘冰,顾宏林. 基于孟德尔随机化分析载脂蛋白B、血磷和血钙等35种生物标志物和骨密度的因果关联[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(24): 3947-3958.

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图/表 7

图1

表1

表2

生物标志物和骨密度的MR结果"

结局	暴露	单核苷酸多态性数量	MR分析	SE	Β（95%CI）	P值	OR（95%CI）	校正 P值
全身骨密度	血尿素氮	164	逆方差加权法	0.028	0.100（0.044 ~ 0.155）	< 0.001	1.10（1.05 ~ 1.17）	0.003
		164	MR?Egger回归	0.066	0.151（0.022 ~ 0.279）	0.023	1.16（1.02 ~ 1.32）	0.253
		164	加权中位数法	0.037	0.102（0.031 ~ 0.174）	0.005	1.11（1.03 ~ 1.19）	0.061
		164	简单中位数法	0.055	0.130（0.023 ~ 0.238）	0.018	1.14（1.02 ~ 1.27）	0.267
全身骨密度	肾小球滤过率	309	逆方差加权法	0.020	-0.082（-0.121 ~ -0.043）	< 0.001	0.92（0.89 ~ 0.96）	0.000
		309	MR?Egger 回归	0.046	-0.099（-0.189 ~ -0.008）	0.033	0.91（0.83 ~ 0.99）	0.253
		309	加权中位数法	0.027	-0.096（-0.15 ~ -0.043）	< 0.001	0.91（0.86 ~ 0.96）	0.008
		309	简单中位数法	0.069	-0.144（-0.279 ~ -0.01）	0.036	0.87（0.76 ~ 0.99）	0.267
足跟骨密度	载脂蛋白B	185	逆方差加权法	0.008	-0.018（-0.035 ~ -0.002）	0.027	0.98（0.97 ~ 1.00）	0.114
		185	MR?Egger回归	0.012	-0.032（-0.055 ~ -0.008）	0.009	0.97（0.95 ~ 0.99）	0.319
		185	加权中位数法	0.008	-0.024（-0.039 ~ -0.01）	0.001	0.98（0.96 ~ 0.99）	0.009
		185	简单中位数法	0.006	-0.029（-0.041 ~ -0.017）	< 0.001	0.97（0.96 ~ 0.98）	0.000
颅骨骨密度	甘油三酯	197	逆方差加权法	0.020	-0.048（-0.088 ~ -0.008）	0.018	0.95（0.92 ~ 0.99）	0.071
		197	MR?Egger 回归	0.030	-0.099（-0.159 ~ -0.04）	0.001	0.91（0.85 ~ 0.96）	0.045
		197	加权中位数法	0.030	-0.101（-0.16 ~ -0.042）	0.001	0.9（0.85 ~ 0.96）	0.026
		197	简单中位数法	0.027	-0.116（-0.169 ~ -0.062）	< 0.001	0.89（0.84 ~ 0.94）	0.001
颅骨骨密度	总蛋白	194	逆方差加权法	0.031	-0.088（-0.149 ~ -0.027）	0.004	0.92（0.86 ~ 0.97）	0.039
		194	MR?Egger回归	0.071	-0.193（-0.333 ~ -0.052）	0.008	0.82（0.72 ~ 0.95）	0.090
		194	加权中位数法	0.042	-0.105（-0.188 ~ -0.023）	0.013	0.90（0.83 ~ 0.98）	0.073
		194	简单中位数法	0.094	-0.220（-0.406 ~ -0.035）	0.021	0.80（0.67 ~ 0.97）	0.121
颅骨骨密度	血磷	137	逆方差加权法	0.029	0.086（0.03 ~ 0.143）	0.003	1.09（1.03 ~ 1.15）	0.031
		137	MR?Egger 回归	0.048	0.105（0.011 ~ 0.199）	0.031	1.11（1.01 ~ 1.22）	0.212
		137	加权中位数法	0.043	0.138（0.053 ~ 0.223）	0.001	1.15（1.05 ~ 1.25）	0.026
		137	简单中位数法	0.045	0.126（0.037 ~ 0.214）	0.006	1.13（1.04 ~ 1.24）	0.074
颅骨骨密度	中性粒细胞碱性磷酸酶	242	逆方差加权法	0.023	-0.072（-0.116 ~ -0.027）	0.002	0.93（0.89 ~ 0.97）	0.028
		242	MR?Egger回归	0.049	-0.112（-0.209 ~ -0.015）	0.024	0.89（0.81 ~ 0.98）	0.210
		242	加权中位数法	0.035	-0.100（-0.169 ~ -0.031）	0.005	0.90（0.84 ~ 0.97）	0.053
		242	简单中位数法	0.050	-0.138（-0.236 ~ -0.04）	0.006	0.87（0.79 ~ 0.96）	0.074
颅骨骨密度	血钙	162	逆方差加权法	0.029	-0.107（-0.163 ~ -0.051）	< 0.001	0.90（0.85 ~ 0.95）	0.006
		162	MR?Egger 回归	0.054	-0.165（-0.271 ~ -0.059）	0.003	0.85（0.76 ~ 0.94）	0.047
		162	加权中位数法	0.044	-0.101（-0.186 ~ -0.015）	0.021	0.90（0.83 ~ 0.98）	0.096
		162	简单中位数法	0.046	-0.113（-0.204 ~ -0.022）	0.016	0.89（0.82 ~ 0.98）	0.121
股骨颈骨密度	血磷	137	逆方差加权法	0.029	0.086（0.029 ~ 0.144）	0.003	1.09（1.03 ~ 1.15）	0.059
		137	MR?Egger 回归	0.049	0.097（0.001 ~ 0.193）	0.049	1.10（1.00 ~ 1.21）	0.575
		137	加权中位数法	0.040	0.134（0.056 ~ 0.211）	0.001	1.14（1.06 ~ 1.24）	0.025
		137	简单中位数法	0.041	0.122（0.042 ~ 0.202）	0.003	1.13（1.04 ~ 1.22）	0.113
腰椎骨密度	血钙	160	逆方差加权法	0.033	-0.088（-0.151 ~ -0.024）	0.007	0.92（0.86 ~ 0.98）	0.102
		160	MR?Egger 回归	0.061	-0.131（-0.251 ~ -0.011）	0.033	0.88（0.78 ~ 0.99）	0.498
		160	加权中位数法	0.054	-0.173（-0.279 ~ -0.066）	0.001	0.84（0.76 ~ 0.94）	0.045
		160	简单中位数法	0.057	-0.148（-0.261 ~ -0.035）	0.011	0.86（0.77 ~ 0.97）	0.338
前臂骨密度	血磷	118	逆方差加权法	0.053	-0.120（-0.223 ~ -0.016）	0.023	0.89（0.80 ~ 0.98）	0.274
		118	MR?Egger 回归	0.086	-0.176（-0.344 ~ -0.008）	0.042	0.84（0.71 ~ 0.99）	0.461
		118	加权中位数法	0.084	-0.189（-0.355 ~ -0.024）	0.025	0.83（0.70 ~ 0.98）	0.456
		118	简单中位数法	0.082	-0.182（-0.344 ~ -0.02）	0.029	0.83（0.71 ~ 0.98）	0.281

表2

图2

表3

外部验证数据集中生物标志物和骨密度的MR结果"

结局	暴露	单核苷酸多态性数量	MR分析	SE	Β（95%CI）	P值	OR（95%CI）
全身骨密度	血尿素氮	139	逆方差加权法	0.027	0.058（0.005 ~ 0.111)	0.033	1.06（1.00 ~ 1.12)
		139	MR?Egger 回归	0.069	0.075（-0.060 ~ 0.210)	0.278	1.08（0.94 ~ 1.23)
		139	简单中位数法	0.033	0.072（0.007 ~ 0.137)	0.031	1.07（1.01 ~ 1.15)
		139	加权中位数法	0.033	0.065（0.001 ~ 0.128)	0.047	1.07（1.00 ~ 1.14)
全身骨密度	肾小球滤过率	270	逆方差加权法	0.019	-0.063（-0.101 ~ -0.025)	0.001	0.94（0.90 ~ 0.97)
		270	MR?Egger 回归	0.045	-0.005（-0.093 ~ 0.083)	0.911	0.99（0.91 ~ 1.09)
		270	简单中位数法	0.023	-0.067（-0.113 ~ -0.021)	0.004	0.93（0.89 ~ 0.98)
		270	加权中位数法	0.023	-0.053（-0.099 ~ -0.008)	0.022	0.95（0.91 ~ 0.99)
足跟骨密度	载脂蛋白B	149	逆方差加权法	0.009	-0.022（-0.039 ~ -0.004)	0.014	0.98（0.96 ~ 1.00)
		149	MR?Egger 回归	0.013	-0.027（-0.052 ~ -0.003)	0.032	0.97（0.95 ~ 1.00)
		149	简单中位数法	0.010	-0.007（-0.027 ~ 0.013)	0.511	0.99（0.97 ~ 1.01)
		149	加权中位数法	0.008	-0.019（-0.035 ~ -0.002)	0.026	0.98（0.97 ~ 1.00)
颅骨骨密度	甘油三酯	186	逆方差加权法	0.018	-0.059（-0.095 ~ -0.024)	0.001	0.94（0.91 ~ 0.98)
		186	MR?Egger 回归	0.027	-0.105（-0.158 ~ -0.052)	< 0.001	0.90（0.85 ~ 0.95)
		186	简单中位数法	0.029	-0.053（-0.109 ~ 0.003)	0.066	0.95（0.90 ~ 1.00)
		186	加权中位数法	0.025	-0.063（-0.113 ~ -0.014)	0.013	0.94（0.89 ~ 0.99)
颅骨骨密度	总蛋白	198	逆方差加权法	0.025	-0.072（-0.122 ~ -0.022)	0.004	0.93（0.89 ~ 0.98)
		198	MR?Egger 回归	0.048	-0.100（-0.193 ~ -0.006)	0.038	0.91（0.82 ~ 0.99)
		198	简单中位数法	0.032	-0.053（-0.116 ~ 0.011)	0.104	0.95（0.89 ~ 1.01)
		198	加权中位数法	0.031	-0.092（-0.154 ~ -0.031)	0.003	0.91（0.86 ~ 0.97)
颅骨骨密度	血磷	132	逆方差加权法	0.031	0.060（0.000 ~ 0.121)	0.050	1.06（1.00 ~ 1.13)
		132	MR?Egger 回归	0.055	0.043（-0.064 ~ 0.150)	0.427	1.04（0.94 ~ 1.16)
		132	简单中位数法	0.039	0.141（0.064 ~ 0.218)	0.000	1.15（1.07 ~ 1.24)
		132	加权中位数法	0.035	0.077（0.008 ~ 0.146)	0.030	1.08（1.01 ~ 1.16)
颅骨骨密度	中性粒细胞碱性磷酸酶	157	逆方差加权法	0.017	-0.045（-0.078 ~ -0.012)	0.008	0.96（0.93 ~ 0.99)
		157	MR-Egger 回归	0.027	0.007（-0.046 ~ 0.060)	0.797	1.01（0.95 ~ 1.06)
		157	简单中位数法	0.025	-0.091（-0.141 ~ -0.042)	0.000	0.91（0.87 ~ 0.96)
		157	加权中位数法	0.022	-0.052（-0.095 ~ -0.010)	0.015	0.95（0.91 ~ 0.99)
颅骨骨密度	血钙	232	逆方差加权法	0.023	-0.079（-0.124 ~ -0.035)	0.000	0.92（0.88 ~ 0.97)
		232	MR-Egger 回归	0.041	-0.122（-0.202 ~ -0.042)	0.003	0.89（0.82 ~ 0.96)
		232	简单中位数法	0.032	-0.099（-0.161 ~ -0.036)	0.002	0.91（0.85 ~ 0.96)
		232	加权中位数法	0.032	-0.071（-0.133 ~ -0.009)	0.025	0.93（0.88 ~ 0.99)
股骨颈骨密度	血磷	138	逆方差加权法	0.031	0.084（0.022 ~ 0.146)	0.007	1.09（1.02 ~ 1.16)
		138	MR-Egger 回归	0.054	0.031（-0.076 ~ 0.137)	0.573	1.03（0.93 ~ 1.15)
		138	简单中位数法	0.039	0.123（0.045 ~ 0.200)	0.002	1.13（1.05 ~ 1.22)
		138	加权中位数法	0.036	0.093（0.023 ~ 0.163)	0.009	1.10（1.02 ~ 1.18)
腰椎骨密度	血钙	164	逆方差加权法	0.025	-0.085（-0.135 ~ -0.035)	0.001	0.92（0.87 ~ 0.97)
		164	MR-Egger 回归	0.046	-0.163（-0.252 ~ -0.073)	0.000	0.85（0.78 ~ 0.93)
		164	简单中位数法	0.034	-0.086（-0.152 ~ -0.019)	0.012	0.92（0.86 ~ 0.98)
		164	加权中位数法	0.038	-0.118（-0.193 ~ -0.044)	0.002	0.89（0.82 ~ 0.96)
前臂骨密度	血磷	136	逆方差加权法	0.050	-0.011（-0.109 ~ 0.087)	0.827	0.99（0.90 ~ 1.09)
		136	MR-Egger 回归	0.088	-0.087（-0.259 ~ 0.086)	0.325	0.92（0.77 ~ 1.09)
		136	简单中位数法	0.070	0.003（-0.135 ~ 0.140)	0.969	1.00（0.87 ~ 1.15)
		136	加权中位数法	0.067	-0.063（-0.195 ~ 0.069)	0.351	0.94（0.82 ~ 1.07)

表3

表4

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参考文献 39

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暴露或结局	数据来源	数据公布年份	样本量	PMID
35种生物标志物	UKB（https://www.ukbiobank.ac.uk/）	2021	363 228	7867639
全身骨密度	GEFOS（http://www.gefos.org/）	2018	56 284	29304378
足跟骨密度		2019	426 824	29304378
颅骨骨密度		2023	43 800	37402774
股骨颈骨密度		2015	32 735	29304378
腰椎骨密度		2015	28 498	26367794
前臂骨密度		2015	8 143	26367794