肠道菌群失调与青春期社交隔离小鼠认知障碍的关联性及关键致病菌群鉴定

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.19.007

摘要/Abstract

摘要：

目的阐明青春期社交隔离（adolescent social isolation，ASI）诱发小鼠认知障碍的肠道菌群机制，并鉴定关键致病菌群。方法将16只出生后21 ~ 23 d的雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组（群养，每笼4只，n = 8）和社交隔离实验组（单笼饲养，每笼1只，n = 8）。持续单笼饲养干预5周（5-ASI）后，收集小鼠粪便进行16S rRNA测序以分析肠道菌群，并通过Y迷宫实验、新物体识别实验和旷场实验评估其认知功能。最后，联合菌群丰度与行为学参数进行相关性分析，筛选与认知障碍相关的差异菌属。结果（1）行为学：Y迷宫实验表明5-ASI组小鼠自发交替率显著低于对照组（P < 0.01）；新物体识别实验显示5-ASI组小鼠的认知指数显著降低（P < 0.001），证实其空间记忆与识别记忆受损。旷场实验显示5-ASI组小鼠运动距离无显著变化，提示运动能力未受损。（2）菌群分析： 16S rRNA测序显示，5-ASI组小鼠肠道菌群的α多样性显著降低（P < 0.05），表明肠道菌群的生物多样性水平降低；β多样性显示两组菌群结构显著分离（P < 0.001），表明整体肠道菌群的一些菌丰度发生明显改变。LEfSe分析发现5-ASI组Prevotellaceae_ NK3B31_group、Tyzzerella、Allobaculum、Ruminococcus菌属丰度显著降低，而另一些Butyricicoccus、Lachnoclostridium菌属丰度显著升高。（3）相关性：行为学与差异菌属相关性分析表明，某些菌属（如：Prevotellaceae_ NK3B31_group、Allobaculum、Ruminococcus菌）的丰度与认知水平呈正相关，而另一些菌属（如：Butyricicoccus、Lachnoclostridium菌）的丰度则呈负相关。结论本研究表明，青春期长期社交隔离可导致小鼠的认知受损（空间记忆和识别记忆显著降低），并伴随肠道菌群结构与多样性的显著紊乱。相关性分析提示，特定菌属（如：Prevotellaceae_NK3B31_group、Allobaculum、Ruminococcus菌属）的增加和（如：Butyricicoccus、Lachnoclostridium菌属）减少可能与认知障碍的发生密切相关。

关键词: 青春期, 社交隔离, 认知障碍, 肠道菌群

Abstract:

Objective To elucidate the role of gut microbiota in cognitive impairment induced by adolescent social isolation （ASI） and identify key pathogenic microbial communities. Methods Sixteen male C57BL/6 mice （postnatal days 21 ~ 23） were randomly assigned to a control group （group?housed， 4/cage， n = 8） or an ASI group （single?housed， 1/cage， n = 8）. After 5 weeks of ASI （5?ASI）， fecal samples underwent 16S rRNA sequencing for microbiota analysis. Cognitive behavior was assessed using open field， Y?maze， novel object recognition tests. Correlation analysis integrated microbial abundance with behavioral parameters to screen cognition?associated taxa. Results （1） Behavior： 5?ASI mice showed unchanged locomotion （open field） but significantly reduced spontaneous alternation （Y?maze， P < 0.01） and lower cognitive index （novel object recognition， P < 0.001）， confirming spatial and recognition memory deficits. （2） Microbiota： 5?ASI mice exhibited decreased α?diversity （P < 0.05） and altered β?diversity （P < 0.001）. LEfSe analysis revealed depleted taxa （e.g.， Prevotellaceae_NK3B31_group， Tyzzerella， Allobaculum， Ruminococcus） and enriched taxa （e.g.， Butyricicoccus， Lachnoclostridium）. （3） Correlations： Positive associations with cognitive performance were observed for Prevotellaceae_NK3B31_group， Allobaculum， and Ruminococcus （P < 0.05）， while Butyricicoccus and Lachnoclostridium showed negative correlations （P < 0.05）. Conclusion Adolescent social isolation induces spatial/recognition memory impairment and gut microbiota dysbiosis. Specific microbial alterations （Prevotellaceae_NK3B31_group， Butyricicoccus） correlate with cognitive deficits， providing novel insights into microbiota?mediated mechanisms and potential therapeutic targets.

Key words: adolescence, social isolation, cognitive impairment, gut microbiota

中图分类号:

R363.16

敬金洲,李泽林,罗争意,胡玉莹. 肠道菌群失调与青春期社交隔离小鼠认知障碍的关联性及关键致病菌群鉴定[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(19): 3000-3007.

Jinzhou JING,Zelin LI,Zhengyi LUO,Yuying. HU. Gut microbiota dysbiosis in adolescent socially isolated mice with cognitive impairment and identification of key pathogenic microbial communities[J]. The Journal of Practical Medicine, 2025, 41(19): 3000-3007.

图/表 4

图1

图2

图3

图4

参考文献 31

[1]	SCHROEDER A， NOTARAS M， DU X， et al. On the Developmental Timing of Stress： Delineating Sex-Specific Effects of Stress across Development on Adult Behavior ［J］. Brain Sci， 2018， 8（7）：121. doi:10.3390/brainsci8070121 doi: 10.3390/brainsci8070121
[2]	TANABE M， KUNISAWA K， SAITO I， et al. Adolescent Social Isolation Decreases Colonic Goblet Cells and Impairs Spatial Cognition through the Reduction of Cystine ［J］. Mol Psychiatry， 2025， 30（5）： 2137-2151. doi:10.1038/s41380-024-02826-9 doi: 10.1038/s41380-024-02826-9
[3]	LIN L H， WU Q Y， ZENG K， et al. Medial Amygdala Nrg1 Signaling Mediates Adolescent Social Isolation-Induced Autistic-Like Behaviors ［J］. Sci Bull （Beijing）， 2024， 69（10）： 1375-1379. doi:10.1016/j.scib.2024.02.017 doi: 10.1016/j.scib.2024.02.017
[4]	YAMAMURO K， BICKS L K， LEVENTHAL M B， et al. A Prefrontal-Paraventricular Thalamus Circuit Requires Juvenile Social Experience to Regulate Adult Sociability in Mice ［J］. Nat Neurosci， 2020， 23（10）： 1240-1252. doi:10.1038/s41593-020-0695-6 doi: 10.1038/s41593-020-0695-6
[5]	LIN S， LI X， CHEN YH， et al. Social Isolation During Adolescence Induces Anxiety Behaviors and Enhances Firing Activity in Bla Pyramidal Neurons Via Mglur5 Upregulation ［J］. Mol Neurobiol， 2018， 55（6）： 5310-5320. doi:10.1007/s12035-017-0766-1 doi: 10.1007/s12035-017-0766-1
[6]	MAKINODAN M， ROSEN K M， ITO S， et al. A Critical Period for Social Experience-Dependent Oligodendrocyte Maturation and Myelination ［J］. Science， 2012， 337（6100）： 1357-1360. doi:10.1126/science.1220845 doi: 10.1126/science.1220845
[7]	HINTON E A， LI D C， ALLEN A G， et al. Social Isolation in Adolescence Disrupts Cortical Development and Goal-Dependent Decision-Making in Adulthood， Despite Social Reintegration ［J］. eNeuro， 2019， 6（5）：ENEURO.0318-19.2019. doi:10.1523/eneuro.0318-19.2019 doi: 10.1523/eneuro.0318-19.2019
[8]	MUSARDO S， CONTESTABILE A， KNOOP M， et al. Oxytocin Neurons Mediate the Effect of Social Isolation Via the Vta Circuits ［J］. Elife， 2022， 11： e73421. doi:10.7554/elife.73421 doi: 10.7554/elife.73421
[9]	LUKKES J L， WATT M J， LOWRY C A， et al. Consequences of Post-Weaning Social Isolation on Anxiety Behavior and Related Neural Circuits in Rodents ［J］. Front Behav Neurosci， 2009， 3： 18. doi:10.3389/neuro.08.018.2009 doi: 10.3389/neuro.08.018.2009
[10]	O'RIORDAN K J， MOLONEY G M， KEANE L， et al. The Gut Microbiota-Immune-Brain Axis： Therapeutic Implications ［J］. Cell Rep Med， 2025， 6（3）： 101982. doi:10.1016/j.xcrm.2025.101982 doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101982
[11]	黄彦玮，曾开泰，温子琪，等. 帕金森病的肠道菌群标志物研究进展［J］. 实用医学杂志， 2024， 40（11）： 1473-1578.
[12]	LOH J S， MAK W Q， TAN L K S， et al. Microbiota-Gut-Brain Axis and Its Therapeutic Applications in Neurodegenerative Diseases ［J］. Signal Transduct Target Ther， 2024， 9（1）： 37. doi:10.1038/s41392-024-01743-1 doi: 10.1038/s41392-024-01743-1
[13]	CHEN C， LIAO J， XIA Y， et al. Gut Microbiota Regulate Alzheimer's Disease Pathologies and Cognitive Disorders Via Pufa-Associated Neuroinflammation ［J］. Gut， 2022， 71（11）： 2233-2252. doi:10.1136/gutjnl-2021-326269 doi: 10.1136/gutjnl-2021-326269
[14]	SHEN C， ROLLS E T， CHENG W， et al. Associations of Social Isolation and Loneliness with Later Dementia ［J］. Neurology， 2022， 99（2）： e164-e175. doi:10.1212/wnl.0000000000200583 doi: 10.1212/wnl.0000000000200583
[15]	YU B， STEPTOE A， CHEN Y， et al. Social Isolation， Rather Than Loneliness， Is Associated with Cognitive Decline in Older Adults： The China Health and Retirement Longitudinal Study ［J］. Psychol Med， 2021， 51（14）：2414-2421. doi:10.1017/s0033291720001014 doi: 10.1017/s0033291720001014
[16]	LUO Z Y， HUANG L， LIN S， et al. Erbin in Amygdala Parvalbumin-Positive Neurons Modulates Anxiety-Like Behaviors ［J］. Biol Psychiatry， 2020， 87（10）： 926-936. doi:10.1016/j.biopsych.2019.10.021 doi: 10.1016/j.biopsych.2019.10.021
[17]	WEBER M， WU T， HANSON J E， et al. Cognitive Deficits， Changes in Synaptic Function， and Brain Pathology in a Mouse Model of Normal Aging（1，2，3）［J］. eNeuro， 2015， 2（5）：ENEURO.0047-15.2015. doi:10.1523/eneuro.0047-15.2015 doi: 10.1523/eneuro.0047-15.2015
[18]	LEGER M， QUIEDEVILLE A， BOUET V， et al. Object Recognition Test in Mice ［J］. Nat Protoc， 2013， 8（12）： 2531-2537. doi:10.1038/nprot.2013.155 doi: 10.1038/nprot.2013.155
[19]	XIONG Y， HONG H， LIU C， et al. Social Isolation and the Brain： Effects and Mechanisms ［J］. Mol Psychiatry， 2023， 28（1）： 191-201. doi:10.1038/s41380-022-01835-w doi: 10.1038/s41380-022-01835-w
[20]	MAGALHAES D M， MAMPAY M， SEBASTIAO A M， et al. Age-Related Impact of Social Isolation in Mice： Young Vs Middle-Aged ［J］. Neurochem Int， 2024， 174： 105678. doi:10.1016/j.neuint.2024.105678 doi: 10.1016/j.neuint.2024.105678
[21]	TORRES-BERRIO A， BORTOLAMI A， PENA C J， et al. Neurobiology of Resilience to Early Life Stress ［J］. Neuropsychopharmacology， 2025. doi： 10.1038/s41386-025-02158-4 . doi: 10.1038/s41386-025-02158-4
[22]	SCHALBETTER S M， VON ARX A S， CRUZ-OCHOA N， et al. Adolescence Is a Sensitive Period for Prefrontal Microglia to Act on Cognitive Development ［J］. Sci Adv， 2022， 8（9）： eabi6672. doi:10.1126/sciadv.abi6672 doi: 10.1126/sciadv.abi6672
[23]	CHEN X， WEI J， LI Z， et al. Dysregulation of Gut Microbiota-Derived Neuromodulatory Amino Acid Metabolism in Human Immunodeficiency Virus-Associated Neurocognitive Disorder： An Integrative Metagenomic and Metabolomic Analysis ［J］. Ann Neurol， 2024， 96（2）： 306-320. doi:10.1002/ana.26963 doi: 10.1002/ana.26963
[24]	MARKOWIAK-KOPEC P， SLIZEWSKA K. The Effect of Probiotics on the Production of Short-Chain Fatty Acids by Human Intestinal Microbiome ［J］. Nutrients， 2020， 12（4）：1107. . doi:10.3390/nu12041107 doi: 10.3390/nu12041107
[25]	HAMAMAH S， AGHAZARIAN A， NAZARYAN A， et al. Role of Microbiota-Gut-Brain Axis in Regulating Dopaminergic Signaling ［J］. Biomedicines， 2022， 10（2）， 10（2）：436. doi:10.3390/biomedicines10020436 doi: 10.3390/biomedicines10020436
[26]	ZHANG S， ZENG L， MA J， et al. Gut Prevotellaceae-Gabaergic Septohippocampal Pathway Mediates Spatial Memory Impairment in High-Fat Diet-Fed Ovariectomized Mice ［J］. Neurobiol Dis， 2023， 177： 105993. doi:10.1016/j.nbd.2023.105993 doi: 10.1016/j.nbd.2023.105993
[27]	LIANG X， FU Y， CAO W T， et al. Gut Microbiome， Cognitive Function and Brain Structure： A Multi-Omics Integration Analysis ［J］. Transl Neurodegener， 2022， 11（1）： 49. doi:10.1186/s40035-022-00323-z doi: 10.1186/s40035-022-00323-z
[28]	铁子慧，何培坤，李彦颐，等. 帕金森病轻度认知障碍患者脑结构网络改变与肠道菌群的关系［J］. 实用医学杂志， 2024， 40（24）： 3438-3445.
[29]	YANG X， JIANG M， WU M， et al. Crocin Drives Intestinal Microbiota Variation in a Rat Model of Alzheimer's Disease by Reducing Dkk3 Expression ［J］. Brain Res， 2025， 1862： 149734. doi:10.1016/j.brainres.2025.149734 doi: 10.1016/j.brainres.2025.149734
[30]	刘梅梅，胡汝倩，郭耀文，等.罗伊氏乳酸杆菌SL001对AD模型小鼠和C57BL/6小鼠肠道微生物的影响［J］.生物工程学报，2020，36（9）：1887-1898.
[31]	WANG S S， LI X H， LIU P， et al. The Relationship between Alzheimer's Disease and Intestinal Microflora Structure and Inflammatory Factors ［J］. Front Aging Neurosci， 2022， 14： 972982. doi:10.3389/fnagi.2022.972982 doi: 10.3389/fnagi.2022.972982