安罗替尼单药及联合方案治疗晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的疗效与安全性研究

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2023.23.014

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma， PPGL）患者接受安罗替尼单药及联合方案治疗的疗效和安全性。方法纳入2018年1月至2023年8月于中山大学肿瘤防治中心泌尿外科就诊的晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者9例；根据患者接受的不同治疗方案，分为4组：安罗替尼单药组3例，安罗替尼联合PD-1单抗免疫治疗组3例，安罗替尼联合免疫及化疗组2例，安罗替尼联合化疗组1例；分析安罗替尼不同治疗方案的有效性及安全性。结果接受安罗替尼单药及联合治疗的客观反应率（objective response rate， ORR）（44%），部分缓解（partial response， PR）（44%），疾病稳定（stable disease， SD）（44%），疾病进展（progressive disease， PD）（11%），疾病控制率（disease control rate， DCR）（89%），其中SDH基因突变患者ORR 100%，分别为SDHB和SDHD；中位总生存时间（overall survival， OS）为16.3月（IQR：11.3 ~ 21.8个月）；中位无进展生存时间（progression free survival， PFS）为16.3月（IQR：9.8 ~ 20.8个月）；药物不良反应事件≥ 3/4级者有2例，均为高血压。结论安罗替尼单药及联合方案治疗晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤具有初步的疗效和可控的安全性。

关键词: 安罗替尼, 嗜铬细胞瘤, 副神经节瘤, 疗效, 安全性

Abstract:

Objective To evaluate the efficacy and safety of anlotinib monotherapy and combined therapy in patients with advanced pheochromocytoma/paraganglioma. Methods Nine patients with advanced pheochromocytoma/paraganglioma （PPGL） who were admitted to the Department of Urology， Sun Yat-sen University Cancer Center from January 2018 to June 2023 were collected. Patients were divided into four groups according to different treatments： anlotinib monotherapy group （3 patients）， anlotinib combined with PD-1 monoclonal antibody immunotherapy group （3 patients）， anlotinib combined with immunotherapy and chemotherapy group （2 patients）， and anlotinib combined with chemotherapy group （1 patients）. The effectiveness and safety of different treatment regiments of anlotinib were analyzed. Results Objective response rate （ORR）：（44%）， Partial response（PR）：（44%）， Stable disease（SD）：（44%）， Progressive disease（PD）：（11%）， Disease control rate （DCR）：（89%）. The ORR of 2 patients with SDH gene mutation， SDHB and SDHD respectively， was 100%. Median overall survival time（OS） was 16.3 months （IQR： 11.3 ~ 21.8 months）. Median progression-free survival （PFS） was 16.3 months （IQR： 9.8 ~ 20.8 months）. There were 2 patients with adverse events grade ≥ 3/4， all of which were hypertension. Conclusions Anlotinib monotherapy and combined therapy have preliminary efficacy and manageable safety in the treatment of advanced pheochromocytoma/paraganglioma.

Key words: anlotinib, pheochromocytoma, paraganglioma, efficacy, safety

中图分类号:

R736.6

陈贤达, 马楠, 郭胜杰, 刘振华, 尧凯. 安罗替尼单药及联合方案治疗晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的疗效与安全性研究[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(23): 3106-3110.

Xianda CHEN, Nan MA, Shengjie GUO, Zhenhua LIU, Kai. YAO. Efficacy and safety of anlotinib monotherapy and combinated therapy in the treatment of advanced pheochromocytoma/paraganglioma[J]. The Journal of Practical Medicine, 2023, 39(23): 3106-3110.

图/表 3

表1

表2

表3

参考文献 28

1	李卓然，来东，贾玉琪，等. 嗜铬细胞瘤术后复发因素的单中心分析［J］. 微创泌尿外科杂志， 2022，11（6）：372-376.
2	JASIM S， JIMENEZ C. Metastatic pheochromocytoma and paraganglioma： Management of endocrine manifestations， surgery and ablative procedures， and systemic therapies ［J］. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab， 2020，34（2）：101354.
3	周亚琼，严鹏，张华敏，等. 腹部副神经节瘤的临床特征及长期预后分析［J］. 实用医学杂志， 2021，37（21）：2743-2747.
4	王庭俊，谢良地. 《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020版）》解读［J］.中华高血压杂志， 2021，29（8）：708-714.
5	WANG Z， LIU F， LI C， et al. Case Report： Octreotide plus CVD chemotherapy for the treatment of multiple metastatic paragangliomas after double resection for functional bladder paraganglioma and urothelial papilloma ［J］. Front Oncol， 2023， 12：1072361.
6	JIMENEZ C， XU G， VARGHESE J， et al. New Directions in Treatment of Metastatic or Advanced Pheochromocytomas and Sympathetic Paragangliomas： an American， Contemporary， Pragmatic Approach ［J］. Curr Oncol Rep， 2022，24（1）：89-98.
7	ZHANG X， WAKABAYASHI H， HIROMASA T， et al. Recent Advances in Radiopharmaceutical Theranostics of Pheochromocytoma and Paraganglioma［J］. Semin Nucl Med， 2023，53（4）：503-516.
8	FASSNACHT M， ASSIE G， BAUDIN E， et al. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas： ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up ［J］ . Ann Oncol， 2020， 31（11）：1476-1490.
9	JIAO Q， BI L， REN Y， et al. Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors and their acquired resistance［J］. Mol Cancer，2018，17（1）：36.
10	WANG K， CRONA J， BEUSCHLEIN F， et al. Targeted Therapies in Pheochromocytoma and Paraganglioma ［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2022，107（11）：2963-2972.
11	ZHOU Y， CUI Y， ZHANG D， et al. Efficacy and Safety of Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with Metastatic Pheochromocytomas/Paragangliomas ［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2023，108（3）：755-766.
12	HELM J， DRUKEWITZ S， POSER I， et al. Treatment of Pheochromocytoma Cells with Recurrent Cycles of Hypoxia： A New Pseudohypoxic In Vitro Model ［J］. Cells， 2022，11（3）：560.
13	ILANCHEZHIAN M， JHA A， PACAK K， et al. Emerging Treatments for Advanced/Metastatic Pheochromocytoma and Paraganglioma ［J］. Curr Treat Options Oncol， 2020，21（11）：85.
14	PENG S， ZHANG J， TAN X，et al. The VHL/HIF Axis in the Development and Treatment of Pheochromocytoma/Paraganglioma ［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2020，11：586857.
15	ZHOU A P， BAI Y， SONG Y， et al. Anlotinib Versus Sunitinib as First-Line Treatment for Metastatic Renal Cell Carcinoma： A Randomized Phase Ⅱ Clinical Trial ［J］. Oncologist， 2019， 24（8）：e702-e708.
16	LIN J， FANG Q， ZHENG X. Cost-effectiveness analysis of anlotinib versus sunitinib as first-line treatment for metastatic renal cell carcinoma in China ［J］. PLoS One， 2023，18（2）：e0281402.
17	NAING A， MERIC-BERNSTAM F， STEPHEN B， et al. Phase 2 study of pembrolizumab in patients with advanced rare cancers［J］. J Immunother Cancer， 2020， 8（1）：e000347.
18	FAN P， QIANG H， LIU Z，et al. Effective low-dose Anlotinib induces long-term tumor vascular normalization and improves anti-PD-1 therapy ［J］. Front Immunol， 2022，13：937924.
19	胡浪，林小玲，唐文军. 呋喹替尼单药及联合PD-1抑制剂用于晚期转移性结肠癌后线治疗的疗效及安全性［J］. 实用医学杂志， 2023，39（15）：1966-1973.
20	KUDO M. Limited Impact of Anti-PD-1/PD-L1 Monotherapy for Hepatocellular Carcinoma ［J］. Liver Cancer， 2020，9（6）：629-639.
21	HAN C， YE S， HU C， et al. Clinical Activity and Safety of Penpulimab （Anti-PD-1） With Anlotinib as First-Line Therapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma： An Open-Label， Multicenter， Phase Ib/II Trial （AK105-203）［J］ . Front Oncol， 2021，11：684867.
22	ZHANG X， ZENG L， LI Y， et al. Anlotinib combined with PD-1 blockade for the treatment of lung cancer： a real-world retrospective study in China ［J］. Cancer Immunol Immunother， 2021，70（9）：2517-2528.
23	王玲燕，郭群依，王官良，等. 帕博利珠单抗联合安罗替尼治疗恶性嗜铬细胞瘤1例［J］. 江苏医药， 2022，48（8）：862-864.
24	O'KANE G M， EZZAT S， JOSHUA A M， et al. A phase 2 trial of sunitinib in patients with progressive paraganglioma or pheochromocytoma： the SNIPP trial ［J］. Br J Cancer， 2019，120（12）：1113-1119.
25	WANG Y， LIU B， LI F， et al. The connection between tricarboxylic acid cycle enzyme mutations and pseudohypoxic signaling in pheochromocytoma and paraganglioma［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2023，14：1274239.
26	FISHBEIN L， DEL RIVERO J， ELSE T， et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for surveillance and management of metastatic and/or unresectable pheochromocytoma and paraganglioma ［J］. Pancreas， 2021， 50（4）：469-493.
27	NIEMEIJER N D， ALBLAS G， VAN HULSTEIJN L T， et al. Chemotherapy with cyclophosphamide， vincristine and dacarbazine for malignant paraganglioma and pheochromocytoma： systematic review and meta-analysis ［J］. Clin Endocrinol （Oxf），2014，81（5）：642-651.
28	LIGON J A， SUNDBY R T， WEDEKIND M F， et al. A Phase ⅡTrial of Guadecitabine in Children and Adults with SDH-Deficient GIST， Pheochromocytoma， Paraganglioma， and HLRCC-Associated Renal Cell Carcinoma ［J］. Clin Cancer Res， 2023，29（2）：341-348.

临床特征	例数（%）
总例数	9（100）
年龄（岁）^*	54（35 ~ 60）
男性	5（56）
基因突变
SDHB	1（11）
SDHD	1（11）
ATRX	1（11）
晚期特征
难以切除	2（22）
转移性	7（78）
转移性晚期PPGL肿瘤负荷
负荷小	1（14）
负荷大	6（86）

	安罗替尼组			联合化疗组	安罗替尼联合化疗、免疫治疗组		安罗替尼联合免疫治疗组
患者编号	1	2	3	4	5	6	7	8	9
性别	男	男	女	男	女	男	女	男	女
年龄（岁）	53	60	62	60	60	54	32	38	15
安罗替尼剂量（mg）	10、12	10	10	10	10	10	10	12	8
安罗替尼总疗程	20	6	12	2	17	1	20	33	10
化疗方案	-	-	-	CVD	CVD	依托泊苷、奈达铂+紫杉醇	-	-	-
化疗总疗程	-	-	-	6	10	6	-	-	-
免疫治疗	-	-	-	-	PD?1单抗	PD?1单抗	PD?1单抗	PD?1单抗	PD?1单抗
免疫治疗总疗程	-	-	-	-	11	12	6	22	28
疗效	PR	SD	SD	PD	PR	SD	PR	PR	SD
DCR（%）	100			0	100		100
ORR（%）	33			0	50		67
PFS（月）	15.9	7.1	17.8	0	12.5	19.3	16.3	22.2	31.5
OS（月）	15.9	7.1	17.8	8.9	13.7	19.3	16.3	24.2	31.5
生存/死亡	生存	死亡	生存	存活	存活	存活	存活	存活	存活

	安罗替尼组	联合化疗组	联合免疫治疗组	联合化疗、免疫治疗组	合计
高血压
1 ~ 2级	2（22）	0	1（11）	0	3（33）
3 ~ 4级	0	0	1（11）	1（11）	2（22）
手足皮肤综合反应
1 ~ 2级	1（11）	0	2（22）	0	3（33）
蛋白尿
1 ~ 2级	0	0	0	1（11）	1（11）
口腔黏膜炎
1 ~ 2级	1（11）	0	1（11）	1（11）	3（33）
白细胞减少
1 ~ 2级	0	0	0	1（11）	1（11）
甲状腺功能减退
1 ~ 2级	1（11）	0	0	2（22）	3（33）
高甘油三酯血症
1 ~ 2级	0	1（11）	1（11）	1（11）	3（33）
消化不良
1 ~ 2级	1（11）	0	0	1（11）	2（22）
脱发
1 ~ 2级	0	1（11）	0	1（11）	2（22）

[1]	刘茜,刘晓娜,李超,冼锐,崔立红. 不同方案治疗幽门螺杆菌感染合并小肠细菌过度生长的疗效分析[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(9): 1303-1308.
[2]	王诗云,唐占英,林捷,陈倩,李方语,杨正权,胡志俊. COMP基因突变对超声引导下齿钩针刀治疗腕管综合征的临床疗效及对预后的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(8): 1126-1131.
[3]	党富涛,唐映梅,付海艳,李焕龙,徐加敏,谭绪. 非生物型人工肝支持系统治疗原发性胆汁性胆管炎患者的临床疗效及预后影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 955-961.
[4]	程魁红,赵刚,张锡武,陈状,江澈,武肖娜,罗高权,徐承澍. 血流导向装置与传统支架治疗颈内动脉眼动脉段未破裂动脉瘤的疗效[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 979-983.
[5]	王秀英,彭炳蔚,朱海霞,李小晶,宁书尧,陈文雄,冯芳媚. 儿童睡眠中癫痫性电持续状态脑电图特点与疗效的相关性[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(4): 526-531.
[6]	宁燕虹,徐苑珊,李晓华,李仕华,杨桢华,廖蕴华,潘玲. 沙库巴曲缬沙坦治疗慢性肾脏病5期难治性高血压患者的临床观察[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(4): 543-548.
[7]	刘岩,徐丽娟,陈思歧,李艳红. 阳明经穴针刺法联合基于“治痿独取阳明”理论针推治疗吉兰-巴雷综合征的临床效果[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(3): 406-411.
[8]	张映媛,牟春燕,许丹青,王远珍,常丽仙,刘春云,李卫昆,魏红艳,刘立. 艾米替诺福韦和富马酸替诺福韦对治疗乙肝肝纤维化的临床疗效比较[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(22): 3215-3220.
[9]	王璇璐,胡颖,彭年春,许婧,何娟,肖帮惠,王睿,徐毅,张淼. 甲泼尼龙联合吗替麦考酚酯治疗中重度活动性Graves眼病[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(21): 3067-3075.
[10]	吴君,顾晓峰. 乌灵胶囊联合胞磷胆碱钠胶囊治疗老年突发性耳聋[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(21): 3090-3094.
[11]	黄义梅,赵璐露,华宝桐. 植入式心电事件监测仪在房颤中的应用及进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(21): 3095-3100.
[12]	王益,徐彬,陈杨达豪,徐卫星,盛红枫. 微创内镜辅助下颈椎前路减压融合术治疗神经根型颈椎病的疗效[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(20): 2880-2887.
[13]	文贤,曾显峰,苏蕊雅. 伊伐布雷定片联合左西孟旦在急性心肌梗死合并心力衰竭患者中的应用[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(2): 242-247.
[14]	王艳平,高文慧,伍艳婷,杨俊,周毅,简晓顺. 肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热临床疗效的影响因素分析[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(18): 2597-2601.
[15]	袁胜芳,王布,项保利,赵建清,沈晶晶,张志华. 外周血循环肿瘤DNA预测晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效及预后价值[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(15): 2110-2115.