N6-甲基腺嘌呤甲基化修饰下调Klotho介导脓毒症急性肾损伤肾小管上皮细胞衰老的机制

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2026.11.019

实用医学杂志 ›› 2026, Vol. 42 ›› Issue (11): 2037-2048.doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2026.11.019

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N6-甲基腺嘌呤甲基化修饰下调Klotho介导脓毒症急性肾损伤肾小管上皮细胞衰老的机制

李竹¹,聂诗琪²,谭江陆²,李小悦³(),唐立丽³,寇稚¹

^1.遵义医科大学第二附属医院急诊科（贵州遵义 563000）
^2.遵义医科大学第五附属（珠海）医院，急诊科（广东珠海 519000 ）
^3.遵义医科大学第五附属（珠海）医院，重症医学科（广东珠海 519000 ）

收稿日期:2026-01-10 出版日期:2026-06-10 发布日期:2026-06-15
通讯作者: 李小悦 E-mail:euyeuy1983@126.com
基金资助:
国家自然科学基金项目(82460375);贵州省科技支撑项目（编号：黔科合支撑（2025）一般121）;贵州省基础研究计划项目（编号：黔科合基础-ZK［2024］一般341,黔科合基础MS〔2026〕937）;珠海市社会发展领域科技计划项目(2420004000300);珠海市社会发展领域科技计划项目(2420004000107);贵州省研究生创新计划(2024YJSKYJJ323);贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2025-011);贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2025-015);贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2025-208)

N6-methyladenosine methylation regulates klotho expression in septic acute kidney injury-underlying mechanism of renal tubular cell senescence

Zhu LI¹,Shiqi NIE²,Jianglu TAN²,Xiaoyue LI³(),Lili TANG³,Zhi KOU¹

^1.Department of Emergency，the Second Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi 563000，Guizhou，China
^2.Department of Emergency，the Fifth Affiliated （Zhuhai） Hospital of Zunyi Medical University，Zhuhai 519000，Guangdong，China
^3.Department of Critical Care Medicine，the Fifth Affiliated （Zhuhai） Hospital of Zunyi Medical University，Zhuhai 519000，Guangdong，China

Received:2026-01-10 Online:2026-06-10 Published:2026-06-15
Contact: Xiaoyue LI E-mail:euyeuy1983@126.com

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨m6A甲基化修饰调控Klotho介导SAKI肾小管上皮细胞衰老的分子机制。方法构建SAKI细胞模型，检测肾小管上皮细胞活性、衰老表型及m6A修饰水平。采用siRNA与过表达质粒分别对METTL3、YTHDF2及Klotho（m6A位点突变）进行干预。结果 SAKI肾小管上皮细胞活性降低（P < 0.05）、细胞衰老加重（P < 0.05）、Klotho mRNA m6A修饰水平（P < 0.05）增加、METTL3和YTHDF2表达上调（P < 0.05）、Klotho表达下调（P < 0.05）。过表达METTL3或YTHDF2增加Klotho mRNA的m6A修饰（P < 0.05），促进其经YTHDF2介导的降解（P < 0.001），导致Klotho表达降低（P < 0.05），加剧细胞衰老（P < 0.05）；干预Klotho的m6A位点或沉默METTL3/YTHDF2产生相反效应。结论 m6A修饰及Klotho蛋白的表达水平与SAKI肾小管上皮细胞衰老密切相关。m6A甲基化修饰通过下调Klotho促进SAKI肾小管上皮细胞衰老。

关键词: N6-甲基腺嘌呤, Klotho, 细胞衰老, 脓毒症急性肾损伤

Abstract:

Objective To elucidate the molecular mechanism whereby N6-methyladenosine （m6A） RNA methylation regulates Klotho expression and drives renal tubular epithelial cell （RTEC） senescence in septic acute kidney injury （SAKI）. Methods An in vitro SAKI cellular model was established using lipopolysaccharide （LPS）-stimulated human proximal tubular epithelial cells （HK-2）. Cell viability， senescence-associated β-galactosidase （SA-β-gal） activity， and global and gene-specific m6A levels were quantified. Functional gain- and loss-of-function experiments were performed via transient transfection of small interfering RNAs （siRNAs） targeting METTL3 or YTHDF2， and plasmid-mediated overexpression of wild-type Klotho or a Klotho mutant lacking functional m6A consensus sites. Results In the SAKI model， RTECs exhibited significantly reduced viability （P < 0.05）， increased SA-β-gal positivity （P < 0.05）， elevated global m6A abundance， and site-specific hypermethylation of Klotho mRNA （P < 0.05）. Concurrently， METTL3 and YTHDF2 protein expression were upregulated （P < 0.05）， whereas Klotho mRNA and protein levels were markedly suppressed （P < 0.05）. METTL3 or YTHDF2 overexpression enhanced m6A deposition on Klotho mRNA （P < 0.05）， accelerated its YTHDF2-dependent decay （P < 0.05）， and consequently diminished Klotho expression （P < 0.05） and exacerbated cellular senescence （P < 0.05）. Conversely， siRNA-mediated knockdown of METTL3 or YTHDF2， or expression of the m6A-site-deficient Klotho mutant， restored Klotho expression and attenuated senescence phenotypes. Conclusion Dysregulated m6A methylation-mediated by METTL3/YTHDF2 axis-promotes RTEC senescence in SAKI through targeted suppression of Klotho. These findings identify the m6A–Klotho regulatory axis as a mechanistically defined and therapeutically relevant pathway in sepsis-induced renal aging.

Key words: N6-methyladenosine, Klotho, cell senescence, septic kidney injury

中图分类号:

R692.5

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Zhu LI,Shiqi NIE,Jianglu TAN,Xiaoyue LI,Lili TANG,Zhi KOU. N6-methyladenosine methylation regulates klotho expression in septic acute kidney injury-underlying mechanism of renal tubular cell senescence[J]. The Journal of Practical Medicine, 2026, 42(11): 2037-2048.

图/表 19

图1

表1

图2

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图3

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表9

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参考文献 26

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基因		序列
p53	F	5'-AGTTCCTGCATGGGCGGC-3'
p53	R	5'-TCTGGGAAGGGACAGAAGGA-3'
p21	F	5'-CCAGCGGAACAGTTTACCTT-3'
p21	R	5'-GAAGATCAGCCGGCGTTTG-3'
p16INK4A	F	5'-CTCGTGCTGATGCTACTGAGG-3'
p16INK4A	R	5'-GGTCGGCGCAGTTGGGCTCC-3'
Ki67	F	5'-AGCCAGCGTTCCGAAGTT-3'
Ki67	R	5'-TCCAGCGTGTCCGTCTTCT-3'
METTL3	F	5'-AGCTGACAGCAGCTACAGTC-3'
METTL3	R	5'-TCTGCTGCTGCTGCTGCTGT-3'
YTHDF2	F	5'-GCTGCTGCTGCTGCTGCTGC-3'
YTHDF2	R	5'-AGCAGCAGCAGCAGCAGCAG-3'
Klotho	F	5'-CGCTGCTGCTGCTGCTGCTG-3'
Klotho	R	5'-TCTGCTGCTGCTGCTGCTGA-3'
GAPDH	F	5'-GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT-3'
GAPDH	R	5'-GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG-3'

检测指标	Control组	SAKI组	t值	P值
CCK-8（OD）	1.24 ± 0.13	0.66 ± 0.06	6.950	0.002
CCK-8/%	100.00 ± 10.47	53.25 ± 5. 09	6.949	0.002
P53	1.02 ± 0.42	5.35 ± 0.71	-9.097	0.001
P21	1.04 ± 0.22	4.91 ± 0.52	-11.978	< 0.001
p16INK4A	1.03 ± 0.27	4.17 ± 0.43	-10.666	< 0.001
Ki67	5.29 ± 0.64	1.00 ± 0.27	10.693	< 0.001
IL-1β	61.44 ± 19.27	245.01 ± 17.01	-12.368	< 0.001
IL-8	108.69 ± 44.54	797.13 ± 43.16	-19.226	< 0.001
IL-6	128.97 ± 43.96	381.39 ± 24.24	-8.708	0.001
TNF-α	122.70 ± 17.70	241.62 ± 21.17	-7.465	0.002
TGF-β	205.65 ± 49.60	1 167.51 ± 93.79	-15.702	< 0.001

目的基因	SAKI组	SAKI + METTL3组	SAKI + YTHDF2组	F值	P值
METTL3	2.23 ± 0.26	5.15 ± 0.40^??	2.32 ± 0.33	73.518	< 0.001
YTHDF2	3.35 ± 0.65	3.62 ± 0.46	8.33 ± 0.45^??	84.082	< 0.001
Klotho	2.63 ± 0.40	1.55 ± 0.29^?	1.16 ± 0.34^?	14.515	0.005

检测指标	SAKI组	SAKI + METTL3组	SAKI + YTHDF2组	F值	P值
CCK-8（OD）	0.99 ± 0.06	0.22 ± 0.04	0.14 ± 0.02	371.198	< 0.001
CCK-8/%	100.24 ± 5.80	23.21 ± 4.25	15.94 ± 2.14	348.526	< 0.001
p53	2.58 ± 0.28^?#	4.09 ± 0.98^*	6.37 ± 0.53^#	24.926	0.001
p21	2.99 ± 0.88^?#	4.80 ± 0.75^*	7.30 ± 0.61^#	24.607	0.001
p16INK4A	2.96 ± 0.30^?#	5.76 ± 0.67^*	5.67 ± 1.09^#	13.192	0.006
Ki67	2.88 ± 0.95^?#	0.95 ± 0.26^*	1.03 ± 0.18^#	10.660	0.011
IL-1β	267.23 ± 48.47^?#	572.94 ± 41.89^*	639.00 ± 40.66^#	61.488	< 0.001
IL-8	803.16 ± 53.72^?#	1 660.72 ± 129.89^*	2 133.22 ± 162.90^#	88.385	< 0.001
IL-6	403.22 ± 56.31^?#	818.41 ± 69.64^*	760.82 ± 75.80^#	33.078	0.001
TNF-α	272.32 ± 26.02^?#	435.33 ± 38.76^*	485.67 ± 80.05^#	13.035	0.007
TGF-β	1 155.65 ± 99.81^?#	1 795.33 ± 144.89^*	1 895.67 ± 173.70^#	23.727	0.001

目的基因	SAKI组	SAKI + si-METTL3组	SAKI + si-YTHDF2组	F值	P值
METTL3	2.23 ± 0.26	1.05 ± 0.26	2.58 ± 0.23	30.794	0.001
YTHDF2	3.35 ± 0.65	3.68 ± 0.77	0.69 ± 0.18	23.301	0.001
Klotho	2.63 ± 0.40	7.67 ± 0.58	9.70 ± 0.71	119.204	< 0.001

N6-甲基腺嘌呤甲基化修饰下调Klotho介导脓毒症急性肾损伤肾小管上皮细胞衰老的机制

N6-methyladenosine methylation regulates klotho expression in septic acute kidney injury-underlying mechanism of renal tubular cell senescence

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检测指标	SAKI组	SAKI + si-METTL3组	SAKI + si-YTHDF2组	F值	P值
CCK-8（OD）	0.99 ± 0.06	1.42 ± 0.06	1.73 ± 0.11	65.699	< 0.001
CCK-8/%	100.24 ± 5.80	143.65 ± 5.38	174.84 ± 11.21	67.061	< 0.001
p53	2.58 ± 0.28^?#	1.72 ± 0.16^*	1.58 ± 0.19^#	18.445	0.003
p21	2.99 ± 0.88^?#	1.76 ± 0.38^*	1.59 ± 0.25^#	5.430	0.045
p16INK4A	2.96 ± 0.30^?#	1.63 ± 0.22^*	0.92 ± 0.34^#	37.275	< 0.001
Ki67	2.68 ± 0.64^?#	5.78 ± 0.29^*	5.12 ± 0.75^#	22.543	0.002
IL- 1β	287.23 ± 31.04^?#	168.06 ± 29.56^*	163.97 ± 20.51^#	19.537	0.002
IL-8	803.16 ± 53.72^?#	441.75 ± 34.31^*	458.12 ± 68.45^#	42.85	< 0.001
IL-6	403.22 ± 56.31^?#	179.09 ± 30.50^*	207.25 ± 23.97^#	28.692	0.001
TNF-α	272.32 ± 26.02^?#	183.62 ± 16.63^*	171.38 ± 20.10^#	20.113	0.002
TGF-β	1 155.65 ± 99.81^?#	636.96 ± 55.18	484.71 ± 77.29^#	58.697	< 0.001

目标基因	组1	组2	t值	P值
Klotho	SAKI组: 2.63 ± 0.40	SAKI + Klotho mRNA mut组: 8.24 ± 0.65	-12.786	<0.001
METTL3	SAKI + METTL3组: 5.15 ± 0.40	SAKI + METTL3 + Klotho mRNA mut组: 3.96 ± 0.45	3.427	0.027
YTHDF2	SAKI + YTHDF2组: 8.33 ± 0.46	SAKI + YTHDF2 + Klotho mRNA mut组: 7.02 ± 0.53	3.242	0.032

检测指标	SAKI组	SAKI + Klotho mRNA mut组	t值	P值
CCK-8（OD）	0.99 ± 0.06	1.64 ± 0.06	-13.231	< 0.001
CCK-8/%	100.24±5.80	165.9 ± 6.54	-13.006	< 0.001
p53	2.58 ± 0.28	1.72 ± 0.16	8.963	0.001
p21	2.99 ± 0.88	1.76 ± 0.38	3.394	0.027
p16INK4A	2.96 ± 0.30	1.63 ± 0.22	9.926	0.001
Ki67	2.68 ± 0.64	5.78 ± 0.29	-8.98	0.001
IL-1β	267.23 ± 48.47	101.08 ± 12.37	5.752	0.005
IL-8	803.16 ± 53.72	333.82 ± 34.04	12.782	< 0.001
IL-6	403.22 ± 56.31	138.48 ± 18.79	7.725	0.002
TNF-α	272.32 ± 26.02	128.63 ± 16.31	8.104	0.001
TGF-β	1 155.65 ± 99.81	389.92 ± 75.67	10.589	< 0.001

检测指标	SAKI + METTL3组	SAKI + METTL3 + Klotho mRNA mut组	t值	P值
CCK-8（OD）	0.22 ± 0.04	0.66 ± 0.05	-11.643	< 0.001
CCK-8/%	23.21 ± 4.25	67.30 ± 5.02	-11.601	< 0.001
p53	4.09 ± 0.98	1.25 ± 0.12	4.979	0.008
p21	4.80 ± 0.75	1.54 ± 0.30	7.000	0.002
p16INK4A	5.76 ± 0.67	1.03 ± 0.18	11.809	< 0.001
Ki67	0.95 ± 0.26	7.16 ± 0.94	-11.015	< 0.001
IL-1β	572.94 ± 41.89	220.89 ± 25.18	12.475	< 0.001
IL-8	1 660.72 ± 129.89	550.04 ± 130.77	10.437	< 0.001
IL-6	818.41 ± 69.64	233.01 ± 23.95	13.768	< 0.001
TNF-α	435.33 ± 38.76	160.90 ± 13.38	11.592	< 0.001
TGF-β	1 795.33 ± 144.89	830.90 ± 59.10	10.675	< 0.001

检测指标	SAKI + YTHDF2组	SAKI + YTHDF2 + Klotho mRNA mut组	t值	P值
CCK-8（OD）	0.14 ± 0.02	0.62 ± 0.04	-19.089	< 0.001
CCK-8/%	15.94 ± 2.14	63.71 ± 3.60	-19.772	< 0.001
p53	6.37 ± 0.53	1.36 ± 0.30	14.329	< 0.001
p21	7.30 ± 0.61	1.56 ± 0.61	11.480	< 0.001
p16INK4A	5.67 ± 1.09	1.55 ± 0.21	6.447	0.003
Ki67	1.03 ± 0.18	6.41 ± 0.58	-15.396	< 0.001
IL-1β	639.00 ± 40.66	99.25 ± 24.46	19.700	< 0.001
IL-8	2 133.22 ± 162.90	365.78 ± 53.99	17.838	< 0.001
IL-6	760.82 ± 75.80	187.68 ± 28.64	12.251	< 0.001
TNF-α	485.67 ± 80.05	144.59 ± 16.57	7.227	0.002
TGF-β	1 895.67 ± 173.7	581.26 ± 50.24	12.591	< 0.001

目标基因	SAKI组	SAKI + Klotho mRNA mut组	t值	P值
METTL3	1.55 ± 0.29	2.57 ± 0.60	-2.882	0.045
YTHDF2	1.16 ± 0.34	2.26 ± 0.15	-5.104	0.007

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