精神分裂症中氧化应激相关通路与诊断和预测价值的研究进展

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2024.20.019

摘要/Abstract

摘要：

精神分裂症是一种疾病负担较重的重性精神疾病。氧化应激与促炎因子的交互作用相互叠加促进慢性神经炎症和免疫损伤，导致多巴胺能和谷氨酸能通路失调，出现精神病性症状，与精神分裂症的病理机制息息相关。该文从色氨酸犬尿氨酸代谢通路、WNT/β-Catenin 通路与NF-κB通路、多巴胺代谢这3条研究较为集中，涉及炎症和氧化应激相互作用的通路中寻找生物标志物，并讨论相关的抗氧化剂在精神分裂症诊治中的应用，总结其当前研究进展。

关键词: 氧化应激, 炎症因子, 精神分裂症, 生物标志物

Abstract:

Schizophrenia is a severe mental illness with a significant disease burden. The interaction between oxidative stress and pro-inflammatory factors promotes chronic neuroinflammation and immune damage， leads to dysregulation of dopaminergic and glutamatergic pathways and occurrence of psychotic symptoms and is believed to be closely related to the pathogenesis of schizophrenia. In this paper， we aim to identify biomarkers within the tryptophan kynurenine metabolic pathway， the WNT/β-Catenin pathway and the NF-κB pathway， and dopamine metabolism. These pathways have been extensively studied and are known to be involved in the interaction between inflammation and oxidative stress. We will also explore the potential application of related antioxidants in the diagnosis and treatment of schizophrenia， summarizing their current research progress.

Key words: oxidative stress, inflammatory factor, schizophrenia, biomarker

中图分类号:

R749.3

俞天悦,郭茜,胡昊,苏宇静,陈剑华. 精神分裂症中氧化应激相关通路与诊断和预测价值的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(20): 2935-2940.

Tianyue YU,Qian GUO,Hao HU,Yujing SU,Jianhua CHEN. Advances in oxidative stress⁃related pathways with diagnostic and predictive value in schizophrenia[J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(20): 2935-2940.

参考文献 50

1	JAUHAR S， JOHNSTONE M， MCKENNA P J. Schizophrenia ［J］. Lancet， 2022， 399（10323）： 473-486. doi:10.1016/s0140-6736(21)01730-x doi: 10.1016/s0140-6736(21)01730-x
2	TALUKDAR P M， ABDUL F， MAES M， et al. Maternal Immune Activation Causes Schizophrenia-like Behaviors in the Offspring through Activation of Immune-Inflammatory， Oxidative and Apoptotic Pathways， and Lowered Antioxidant Defenses and Neuroprotection ［J］. Mol Neurobiol， 2020， 57（10）： 4345-4361. doi:10.1007/s12035-020-02028-8 doi: 10.1007/s12035-020-02028-8
3	KUMAR V， BISHAYEE K， PARK S， et al. Oxidative stress in cerebrovascular disease and associated diseases ［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2023， 14： 1124419. doi:10.3389/fendo.2023.1124419 doi: 10.3389/fendo.2023.1124419
4	ROBERTS R C. Mitochondrial dysfunction in schizophrenia： With a focus on postmortem studies ［J］. Mitochondrion， 2021， 56： 91-101. doi:10.1016/j.mito.2020.11.009 doi: 10.1016/j.mito.2020.11.009
5	PALANIYAPPAN L， PARK M T M， JEON P， et al. Is There a Glutathione Centered Redox Dysregulation Subtype of Schizophrenia？［J］. Antioxidants （Basel）， 2021， 10（11）：1703. doi:10.3390/antiox10111703 doi: 10.3390/antiox10111703
6	RAMBAUD V， MARZO A， CHAUMETTE B. Oxidative Stress and Emergence of Psychosis ［J］. Antioxidants （Basel）， 2022， 11（10）：1870. doi:10.3390/antiox11101870 doi: 10.3390/antiox11101870
7	CAO B， CHEN Y， REN Z， et al. Dysregulation of kynurenine pathway and potential dynamic changes of kynurenine in schizophrenia： A systematic review and meta-analysis ［J］. Neurosci Biobehav Rev， 2021， 123： 203-214. doi:10.1016/j.neubiorev.2021.01.018 doi: 10.1016/j.neubiorev.2021.01.018
8	BEHL T， KAUR I， SEHGAL A， et al. The Footprint of Kynurenine Pathway in Neurodegeneration： Janus-Faced Role in Parkinson's Disorder and Therapeutic Implications ［J］. Int J Mol Sci， 2021， 22（13）：6737. doi:10.3390/ijms22136737 doi: 10.3390/ijms22136737
9	ASLAMKHAN A G， XU Q， LOUGHLIN A， et al. Characterization of indoleamine-2，3-dioxygenase 1， tryptophan-2，3-dioxygenase， and Ido1/Tdo2 knockout mice ［J］. Toxicol Appl Pharmacol， 2020， 406： 115216. doi:10.1016/j.taap.2020.115216 doi: 10.1016/j.taap.2020.115216
10	SAVONIJE K， MEEK A， WEAVER D F. Indoleamine 2，3-Dioxygenase as a Therapeutic Target for Alzheimer's Disease and Geriatric Depression ［J］. Brain Sci， 2023， 13（6）：852. doi:10.3390/brainsci13060852 doi: 10.3390/brainsci13060852
11	KINDLER J， LIM C K， WEICKERT C S， et al. Dysregulation of kynurenine metabolism is related to proinflammatory cytokines， attention， and prefrontal cortex volume in schizophrenia ［J］. Mol Psychiatry， 2020， 25（11）： 2860-2872. doi:10.1038/s41380-019-0401-9 doi: 10.1038/s41380-019-0401-9
12	WURFEL B E， DREVETS W C， BLISS S A， et al. Serum kynurenic acid is reduced in affective psychosis ［J］. Transl Psychiatry， 2017， 7（5）： e1115. doi:10.1038/tp.2017.88 doi: 10.1038/tp.2017.88
13	JOAQUIM H P G， COSTA A C， GATTAZ W F， et al. Kynurenine is correlated with IL-1β in plasma of schizophrenia patients ［J］. J Neural Transm （Vienna）， 2018， 125（5）： 869-873. doi:10.1007/s00702-018-1838-8 doi: 10.1007/s00702-018-1838-8
14	DE PICKER L， FRANSEN E， COPPENS V， et al. Immune and Neuroendocrine Trait and State Markers in Psychotic Illness： Decreased Kynurenines Marking Psychotic Exacerbations ［J］. Front Immunol， 2020， 10： 2971. doi:10.3389/fimmu.2019.02971 doi: 10.3389/fimmu.2019.02971
15	CHIAPPELLI J， POCIVAVSEK A， NUGENT K L， et al. Stress-induced increase in kynurenic acid as a potential biomarker for patients with schizophrenia and distress intolerance ［J］. JAMA Psychiatry， 2014， 71（7）： 761-768. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.243 doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.243
16	AFIA A B， VILA È， MACDOWELL K S， et al. Kynurenine pathway in post-mortem prefrontal cortex and cerebellum in schizophrenia： relationship with monoamines and symptomatology ［J］. J Neuroinflammation， 2021， 18（1）： 198. doi:10.1186/s12974-021-02260-6 doi: 10.1186/s12974-021-02260-6
17	MARX W， MCGUINNESS A J， ROCKS T， et al. The kynurenine pathway in major depressive disorder， bipolar disorder， and schizophrenia： a meta-analysis of 101 studies ［J］. Mol Psychiatry， 2021， 26（8）： 4158-4178. doi:10.1038/s41380-020-00951-9 doi: 10.1038/s41380-020-00951-9
18	SKOROBOGATOV K， AUTIER V， FOISELLE M， et al. Kynurenine pathway abnormalities are state-specific but not diagnosis-specific in schizophrenia and bipolar disorder ［J］. Brain Behav Immun Health， 2023， 27： 100584. doi:10.1016/j.bbih.2022.100584 doi: 10.1016/j.bbih.2022.100584
19	STONE T W. Does kynurenic acid act on nicotinic receptors？ An assessment of the evidence ［J］. J Neurochem， 2020， 152（6）： 627-649. doi:10.1111/jnc.14907 doi: 10.1111/jnc.14907
20	VERDONK F， PETIT A C， ABDEL-AHAD P， et al. Microglial production of quinolinic acid as a target and a biomarker of the antidepressant effect of ketamine ［J］. Brain Behav Immun， 2019， 81： 361-373. doi:10.1016/j.bbi.2019.06.033 doi: 10.1016/j.bbi.2019.06.033
21	胡琳，杨艳娟，李洁滢，等. 红景天苷通过激活PI3K/Akt和抑制NF-κB信号通路改善川崎病冠状动脉损伤［J］. 实用医学杂志， 2022， 38（21）： 2657-2662，2669.
22	MARCHETTI B， TIROLO C， L'EPISCOPO F， et al. Parkinson's disease， aging and adult neurogenesis： Wnt/β-catenin signalling as the key to unlock the mystery of endogenous brain repair ［J］. Aging Cell， 2020， 19（3）： e13101. doi:10.1111/acel.13101 doi: 10.1111/acel.13101
23	LIU J， XIAO Q， XIAO J， et al. Wnt/β-catenin signalling： function， biological mechanisms， and therapeutic opportunities ［J］. Signal Transduct Target Ther， 2022， 7（1）： 3. doi:10.1038/s41392-021-00762-6 doi: 10.1038/s41392-021-00762-6
24	ALSABBAN A H， MORIKAWA M， TANAKA Y， et al. Kinesin Kif3b mutation reduces NMDAR subunit NR2A trafficking and causes schizophrenia-like phenotypes in mice ［J］. Embo J， 2020， 39（1）： e101090. doi:10.15252/embj.2018101090 doi: 10.15252/embj.2018101090
25	ZHANG L， LUDDEN C M， CULLEN A J， et al. Nuclear factor kappa B expression in non-small cell lung cancer ［J］. Biomed Pharmacother， 2023， 167： 115459. doi:10.1016/j.biopha.2023.115459 doi: 10.1016/j.biopha.2023.115459
26	VOLK D W， MOROCO A E， ROMAN K M， et al. The Role of the Nuclear Factor-κB Transcriptional Complex in Cortical Immune Activation in Schizophrenia ［J］. Biol Psychiatry， 2019， 85（1）： 25-34. doi:10.1016/j.biopsych.2018.06.015 doi: 10.1016/j.biopsych.2018.06.015
27	NORTH H F， BRUGGEMANN J， CROPLEY V， et al. Increased peripheral inflammation in schizophrenia is associated with worse cognitive performance and related cortical thickness reductions ［J］. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci， 2021， 271（4）： 595-607. doi:10.1007/s00406-021-01237-z doi: 10.1007/s00406-021-01237-z
28	FRAGUAS D， DÍAZ-CANEJA C M， AYORA M， et al. Oxidative Stress and Inflammation in First-Episode Psychosis： A Systematic Review and Meta-analysis ［J］. Schizophrenia Bulletin， 2019， 45（4）： 742-751. doi:10.1093/schbul/sby125 doi: 10.1093/schbul/sby125
29	YAN F， MENG X， CHENG X， et al. Potential role between inflammatory cytokines and Tie-2 receptor levels and clinical symptoms in patients with first-episode schizophrenia ［J］. BMC Psychiatry， 2023， 23（1）： 538. doi:10.1186/s12888-023-04913-7 doi: 10.1186/s12888-023-04913-7
30	GOLDSMITH D R， HAROON E， MILLER A H， et al. Association of baseline inflammatory markers and the development of negative symptoms in individuals at clinical high risk for psychosis ［J］. Brain Behav Immun， 2019， 76： 268-274. doi:10.1016/j.bbi.2018.11.315 doi: 10.1016/j.bbi.2018.11.315
31	KHANDAKER G M， STOCHL J， ZAMMIT S， et al. Association between circulating levels of C-reactive protein and positive and negative symptoms of psychosis in adolescents in a general population birth cohort ［J］. J Psychiatr Res， 2021， 143： 534-542. doi:10.1016/j.jpsychires.2020.11.028 doi: 10.1016/j.jpsychires.2020.11.028
32	NISHIMON S， OHNUMA T， TAKEBAYASHI Y， et al. High serum soluble tumor necrosis factor receptor 1 predicts poor treatment response in acute-stage schizophrenia ［J］. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry， 2017， 76： 145-154. doi:10.1016/j.pnpbp.2017.03.006 doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.03.006
33	NOTO C， MAES M， OTA V K， et al. High predictive value of immune-inflammatory biomarkers for schizophrenia diagnosis and association with treatment resistance ［J］. World J Biol Psychiatry， 2015， 16（6）： 422-429. doi:10.3109/15622975.2015.1062552 doi: 10.3109/15622975.2015.1062552
34	FOND G， FAUGERE M， RICHIERI R， et al. Depressive symptoms and chronic peripheral inflammation are associated with impaired functional remission in schizophrenia independently of psychotic remission ［J］. J Affect Disord， 2021， 280（Pt A）： 267-271. doi:10.1016/j.jad.2020.11.046 doi: 10.1016/j.jad.2020.11.046
35	WIUM-ANDERSEN M K， ØRSTED D D， NORDESTGAARD B G. Elevated C-reactive protein associated with late- and very-late-onset schizophrenia in the general population： A prospective study ［J］. Schizophr Bull， 2014， 40（5）： 1117-1127. doi:10.1093/schbul/sbt120 doi: 10.1093/schbul/sbt120
36	BüELER H. Mitochondrial and Autophagic Regulation of Adult Neurogenesis in the Healthy and Diseased Brain ［J］. Int J Mol Sci， 2021， 22（7）：3342. doi:10.3390/ijms22073342 doi: 10.3390/ijms22073342
37	CHAGRAOUI A， ANOUAR Y， DE DEURWAERDERE P， et al. To what extent may aminochrome increase the vulnerability of dopaminergic neurons in the context of Parkinson's disease ［J］. Int J Biochem Cell Biol， 2024， 168： 106528. doi:10.1016/j.biocel.2024.106528 doi: 10.1016/j.biocel.2024.106528
38	ZHANG S， WANG R， WANG G. Impact of Dopamine Oxidation on Dopaminergic Neurodegeneration ［J］. ACS Chem Neurosci， 2019， 10（2）： 945-953. doi:10.1021/acschemneuro.8b00454 doi: 10.1021/acschemneuro.8b00454
39	VIDAL P M， PACHECO R. Targeting the Dopaminergic System in Autoimmunity ［J］. J Neuroimmune Pharmacol， 2020， 15（1）： 57-73. doi:10.1007/s11481-019-09834-5 doi: 10.1007/s11481-019-09834-5
40	GOH X X， TANG P Y， TEE S F. Effects of antipsychotics on antioxidant defence system in patients with schizophrenia： A meta-analysis ［J］. Psychiatry Res， 2022， 309： 114429. doi:10.1016/j.psychres.2022.114429 doi: 10.1016/j.psychres.2022.114429
41	LAVOIE S， BERGER M， SCHLöGELHOFER M， et al. Erythrocyte glutathione levels as long-term predictor of transition to psychosis ［J］. Transl Psychiatry， 2017， 7（3）： e1064. doi:10.1038/tp.2017.30 doi: 10.1038/tp.2017.30
42	LU Z， WEN T， WANG Y， et al. Peripheral non-enzymatic antioxidants in patients with schizophrenia： A case-control study ［J］. BMC Psychiatry， 2020， 20（1）： 241. doi:10.1186/s12888-020-02635-8 doi: 10.1186/s12888-020-02635-8
43	ZHANG G， LI S， WANG S， et al. The association between serum albumin and depressive symptoms： A cross-sectional study of NHANES data during 2005-2018 ［J］. BMC Psychiatry， 2023， 23（1）： 448. doi:10.1186/s12888-023-04935-1 doi: 10.1186/s12888-023-04935-1
44	MYKEN A N， EBDRUP B H， SØRENSEN M E， et al. Lower Vitamin C Levels Are Associated With Less Improvement in Negative Symptoms in Initially Antipsychotic-Naïve Patients With First-Episode Psychosis ［J］. Int J Neuropsychopharmacol， 2022， 25（8）： 613-618. doi:10.1093/ijnp/pyac029 doi: 10.1093/ijnp/pyac029
45	REZAEI ZONOOZ S， HASANI M， MORVARIDZADEH M， et al. Effect of alpha-lipoic acid on oxidative stress parameters： A systematic review and meta-analysis ［J］. J Funct Foods， 2021， 87： 104774. doi:10.1016/j.jff.2021.104774 doi: 10.1016/j.jff.2021.104774
46	DE LIMA D N J， COSTA FILHO C W L， FROTA I J， et al. α-Lipoic Acid as Adjunctive Treatment for Schizophrenia： A Randomized Double-Blind Study ［J］. J Clin Psychopharmacol， 2023， 43（1）： 39-45. doi:10.1097/jcp.0000000000001639 doi: 10.1097/jcp.0000000000001639
47	SEDLAK T W， NUCIFORA L G， KOGA M， et al. Sulforaphane Augments Glutathione and Influences Brain Metabolites in Human Subjects： A Clinical Pilot Study ［J］. Mol Neuropsychiatry， 2018， 3（4）： 214-22. doi:10.1159/000487639 doi: 10.1159/000487639
48	EDEMANN-CALLESEN H， BERNHARDT N， HLUSICKA E B， et al. Supplement Treatment with NAC and Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids during Pregnancy Partially Prevents Schizophrenia-Related Outcomes in the Poly I：C Rat Model ［J］. Antioxidants （Basel）， 2023， 12（5）：1068. doi:10.3390/antiox12051068 doi: 10.3390/antiox12051068
49	GOH K K， CHEN C Y， CHEN C H， et al. Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids supplements on psychopathology and metabolic parameters in schizophrenia： A meta-analysis of randomized controlled trials ［J］. J Psychopharmacol， 2021， 35（3）： 221-235. doi:10.1177/0269881120981392 doi: 10.1177/0269881120981392
50	刘雪情，宫秀群，王侠，等. 依达拉奉右莰醇治疗血管性痴呆的作用机制研究［J］. 实用医学杂志， 2023， 39（4）： 505-509.

[1]	胡玉莹,朱锦明,刘洁,潘亚文,张倩,冯锦秋. 未足月胎膜早破孕妇血清中miR-223-3p的表达水平及临床意义[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(9): 1275-1279.
[2]	袁宸,赵霞,吴嘉宝,严花. S1P在哮喘中的研究现状及应用前景[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 936-940.
[3]	肖凌,高春蕾,郭伟,王宁,张萱,刘明. 党参多糖通过调控MAPK/NF-κB信号通路对脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠肺组织的保护作用[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 948-954.
[4]	蔡康林,张婧恺,冉亮弟,胡大军,冯知涛,黄慧莲. 柴胡-白芍配伍抗抑郁药理作用机制研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(4): 447-452.
[5]	丁丽宏,耿世佳,王玉杰. 蟛蜞菊内酯对肺炎链球菌感染的肺泡上皮细胞凋亡及炎症因子分泌的调节作用[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(3): 316-320.
[6]	刘洁琼,姚雅俪,隋倩,李科,黄芳,曹永清. 沙库巴曲缬沙坦钠片预防多柔比星所致心脏毒性的机制[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(2): 188-194.
[7]	卢刚刚,李生龙,赵永强,贾云鹏,梁永林,赵渊博. 氧化应激与铁死亡在糖尿病型阳痿中的相关性研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(16): 2229-2235.
[8]	孙云龙,孟哲,王喜甲,高路. 利拉鲁肽通过NRF2改善高糖诱导的内皮细胞损伤[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(15): 2051-2055.
[9]	张卫丰,马海龙,张金玲. PCSK9抑制剂对ST段抬高型急性心肌梗死PCI后炎症水平和心室重构的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(15): 2142-2147.
[10]	杨洁,李春红,黄婧菲,陈治伟,柳林. hsa_circ_0003922在子宫内膜样癌中的表达及意义[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(14): 1975-1980.
[11]	龙淳,毕红英,杨昌珍,王家锴,唐艳,刘旭. 大黄素上调Sirt2减轻脂多糖致RAW264.7细胞的氧化应激反应[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(13): 1785-1790.
[12]	邱璇,沙热扎提·依沙江,陈玉岚,王蒙蒙,李瑜,古丽娜孜·吐拉洪,祖柏旦·阿布汉,阿丽亚·阿不力孜,王星晨. 瞬时受体电位通道5对间歇性低氧致心肌焦亡的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(12): 1637-1642.
[13]	芮淑红,王晨芳,李云贺,潘君兰,王建楼. 吲哚布芬联合尼可地尔对ACS患者PCI术后炎症因子、心肌损伤标志物和血小板功能的影响[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(12): 1706-1711.
[14]	潘春玲,易雪丽,苏丽,袁胜山,韦贵将. 环状RNA与动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(12): 1755-1761.
[15]	薛茹月,李悦娴,孙德峰. 星状神经节阻滞改善术后认知功能障碍研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(11): 1500-1504.