高剂量托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿性关节炎及对血清anti-CCP、Th17细胞因子的影响

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2026.09.014

Abstract

Abstract:

Objective To explore the clinical efficacy of high-dose tofacitinib in combination with methotrexate （MTX） for patients with refractory rheumatoid arthritis （RRA）， and its influence on serum anti-cyclic citrullinated peptide antibody （anti-CCP） and helper T cell 17 （Th17） -related cytokines. Methods The random number table method was used to divide 160 RRA patients treated in Qingdao Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2023 to June 2025 into the high-dose group （54 cases）， the low-dose group （53 cases）， and the control group （53 cases）. These patients were respectively treated with high-dose tofacitinib （5 mg/time， twice a day） + MTX （10 mg/time， once a week）， low-dose tofacitinib （5 mg/time， once a day） + MTX （10 mg/time， once a week）， and Etanercept （25 mg/time， twice a week） + MTX （10 mg/time， once a week）， all for a 24-week treatment period. The clinical efficacy was evaluated according to the standards of the American College of Rheumatology （ACR） as the primary endpoint of the study. The secondary endpoints included changes in clinical symptoms， biochemical indicators ［erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）］， serum anti-CCP， Th17-related cytokines， Janus kinase （JAK） 3， signal transducer and activator of transcription （STAT） 3， and safety before and after treatment. Results The proportions of patients achieving ACR50 （76.92% vs. 50.00%） and ACR70 （48.08% vs. 24.00%） in the high-dose group were markedly higher than those in the control group （P < 0.05）. When compared with the pre-treatment state， the clinical symptom-related indicators， serum ESR， CRP， anti-CCP， rheumatoid factor （RF）， Th17 and its related cytokines， JAK3， and STAT3 levels in all three groups decreased significantly after treatment （P < 0.05）. Moreover， the above-mentioned indicators in the high-dose group were significantly lower than those in the other two groups after treatment （P < 0.05）. After treatment in the low-dose group， the pain visual analog score， the disease activity score based on ESR of 28 joints， serum Th17 and its related cytokines， JAK3， and STAT3 levels were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence rates of adverse reactions among the three groups （25.00% vs. 15.38% vs. 20.00%）（P > 0.05）. Conclusions The efficacy of high-dose tofacitinib is superior to that of low-dose tofacitinib or etanercept in combination with MTX in the treatment of RRA. It can alleviate clinical symptoms， reduce the levels of serum anti-CCP， Th17-related cytokines， and JAK3/STAT3， without significantly increasing adverse reactions.

Key words: refractory rheumatoid arthritis, tofacitinib, methotrexate, anti-cyclic citrullinated peptide antibody, helper T cell 17

CLC Number:

R979.5

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Figures/Tables 8

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项目	高剂量组（n = 52）	低剂量组（n = 52）	对照组（n = 50）	χ²/F值	P值
性别/[例（%）]				0.187	0.911
男	23（44.23）	22（42.31）	20（40.00）
女	29（55.77）	30（57.69）	30（60.00）
年龄/岁	48.16 ± 5.00	47.30 ± 4.85	47.05 ± 4.93	0.718	0.490
病程/年	5.14 ± 1.30	5.03 ± 1.27	4.98 ± 1.24	0.213	0.809
体质量指数/（kg/m²）	22.73 ± 1.30	23.00 ± 1.45	22.82 ± 1.42	0.507	0.603
基线DAS28评分/分	5.80 ± 1.00	5.75 ± 0.92	5.78 ± 0.90	0.037	0.964
关节功能分级/[例（%）]				0.245	0.885
Ⅱ级	12（23.08）	10（19.23）	10（20.00）
Ⅲ级	33（63.46）	35（67.31）	32（64.00）
Ⅳ级	7（13.46）	7（13.46）	8（16.00）
合并症/[例（%）]
高血压	13（25.00）	14（26.92）	16（32.00）	0.660	0.719
糖尿病	17（32.69）	15（28.85）	14（28.00）	0.307	0.858

组别	ACR20	ACR50	ACR70
高剂量组（n = 52）	46（88.46）	40（76.92）^*	25（48.08）^*
低剂量组（n = 52）	40（76.92）	30（57.69）	16（30.77）
对照组（n = 50）	36（72.00）	25（50.00）	12（24.00）
χ²值	4.448	8.348	7.009
P值	0.108	0.015	0.030

组别	TJC/个			SJC/个		晨僵时间/min
组别	治疗前	治疗后		治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
高剂量组（n = 52）	12.00 ± 2.37	4.00 ± 1.00^*#△		9.12 ± 2.16	3.87 ± 0.84^*#△	56.14 ± 11.95	22.03 ± 4.75^*#△
低剂量组（n = 52）	11.65 ± 2.40	5.16 ± 1.13^*		9.00 ± 2.20	4.26 ± 0.98^*	55.97 ± 12.12	25.00 ± 6.18^*
对照组（n = 50）	11.82 ± 2.34	5.54 ± 1.05^*		8.96 ± 2.10	4.35 ± 1.00^*	55.89 ± 12.03	26.26 ± 5.94^*
F值	0.283	29.333		0.077	53.774	0.006	7.566
P值	0.754	< 0.001		0.926	0.025	0.994	0.001
组别	VAS评分/分				DAS28评分/分
组别	治疗前		治疗后		治疗前		治疗后
高剂量组（n = 52）	7.11 ± 1.16		2.73 ± 0.54^*#△		5.80 ± 1.00		2.58 ± 0.67^*#△
低剂量组（n = 52）	7.04 ± 1.20		3.24 ± 0.98^*#		5.75 ± 0.92		3.00 ± 0.72^*#
对照组（n = 50）	7.00 ± 1.13		3.83 ± 1.00^*		5.78 ± 0.90		3.37 ± 0.80^*
F值	0.117		20.654		0.037		14.919
P值	0.890		< 0.001		0.964		< 0.001

组别	ESR/（mm/h）		CRP/（mg/L）
组别	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
高剂量组（n = 52）	72.60 ± 18.37	33.28 ± 10.14^*#△	35.30 ± 10.13	17.25 ± 3.84^*#△
低剂量组（n = 52）	73.12 ± 20.00	37.92 ± 11.36^*	35.16 ± 10.28	20.13 ± 5.02^*
对照组（n = 50）	75.00 ± 19.64	40.05 ± 12.87^*	36.04 ± 10.52	21.30 ± 5.10^*
F值	0.216	4.651	0.107	10.160
P值	0.806	0.011	0.899	< 0.001

组别	anti-CCP/（U/mL）		RF/（IU/mL）
组别	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
高剂量组（n = 52）	34.62 ± 5.13	17.03 ± 4.00^*#△	138.25 ± 36.47	74.34 ± 11.65^*#△
低剂量组（n = 52）	34.55 ± 5.20	19.00 ± 3.76^*	140.00 ± 38.15	82.18 ± 14.34^*
对照组（n = 50）	35.20 ± 4.97	20.50 ± 3.89^*	136.27 ± 37.08	85.00 ± 15.12^*
F值	0.248	10.253	0.128	8.265
P值	0.781	< 0.001	0.880	< 0.001

The efficacy of high-dose tofacitinib combined with methotrexate in the treatment of refractory rheumatoid arthritis and its influence on serum anti-CCP and Th17 cytokines in patients

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组别	恶心呕吐	腹泻	皮疹	白细胞减少	上呼吸道感染	肝功能一过性异常	合计
高剂量组（n = 52）	2（3.85）	3（5.77）	2（3.85）	1（1.92）	2（3.85）	3（5.77）	13（25.00）
低剂量组（n = 52）	1（1.92）	2（3.85）	1（1.92）	1（1.92）	1（1.92）	2（3.85）	8（15.38）
对照组（n = 50）	3（6.00）	2（4.00）	1（2.00）	2（4.00）	0（0.00）	2（4.00）	10（20.00）
χ²值							1.496
P值							0.473

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组别	Th17/%		IL-17/（pg/mL）		IL-21/（pg/mL）		IL-23/（pg/mL）
组别	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
高剂量组（n = 52）	4.72 ± 1.13	1.60 ± 0.68^*#△	34.75 ± 7.36	13.25 ± 3.16^*#△	223.18 ± 32.25	68.76 ± 15.23^*#△	85.57 ± 20.00	27.84 ± 7.15^*#△
低剂量组（n = 52）	4.67 ± 1.16	2.06 ± 0.74^*#	36.02 ± 8.00	15.36 ± 4.02^*#	222.87 ± 33.00	76.18 ± 20.20^*#	86.00 ± 18.76	32.20 ± 8.06^*#
对照组（n = 50）	4.64 ± 1.20	2.42 ± 0.75^*	35.34 ± 7.72	17.00 ± 4.53^*	220.12 ± 35.14	83.00 ± 21.16^*	83.78 ± 19.15	35.36 ± 8.00^*
F值	0.062	16.476	0.354	11.653	0.128	7.159	0.188	12.147
P值	0.940	< 0.001	0.702	< 0.001	0.880	0.001	0.828	< 0.001

组别	JAK3/（pg/mL）		STAT3/（ng/mL）
组别	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
高剂量组（n = 52）	3 540.10 ± 650.23	2 326.07 ± 450.30^*#△	1.64 ± 0.44	1.00 ± 0.20^*#△
低剂量组（n = 52）	3 468.43 ± 655.00	2 520.25 ± 463.38^*#	1.60 ± 0.39	1.12 ± 0.24^*#
对照组（n = 50）	3 516.27 ± 660.18	2 710.34 ± 465.23^*	1.61 ± 0.42	1.23 ± 0.27^*
F值	0.161	8.912	0.129	11.924
P值	0.851	< 0.001	0.879	< 0.001