基于孟德尔随机化分析载脂蛋白B、血磷和血钙等35种生物标志物和骨密度的因果关联

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.24.020

Abstract

Abstract:

Objective To investigate the potential causal relationship between 35 blood and urine markers and bone mineral density （BMD） at different skeletal sites using a two-sample Mendelian randomization design. Methods Genetic instruments （single-nucleotide polymorphisms， SNPs） associated with the 35 biomarkers were selected from the UK Biobank （UKB）. GWAS aggregate data for bone mineral density were obtained from the Osteoporosis Genetic Factors Consortium （GEFOS）. The inverse-variance weighted （IVW） method served as the primary analysis， supplemented by the weighted median， simple median， and MR-Egger methods. Sensitivity analyses， including tests for pleiotropy and heterogeneity， were performed to ensure robustness. Furthermore， the significant findings were validated in independent European GWAS datasets. Results IVW results showed that apolipoprotein B was negatively associated with heel BMD （OR = 0.98， 95%CI： 0.97 ~ 1.00， P = 0.027）. There may be a causal relationship between blood phosphorus and bone mineral density of femoral neck （OR = 1.09，95%CI： 1.03 ~ 1.15， P = 0.003）； Elevated blood calcium levels were potentially causally linked to reduced BMD in the skull （OR = 0.90， 95% CI： 0.85 ~ 0.95， P = 1.75 × 10??） and lumbar spine （OR = 0.92， 95% CI： 0.86 ~ 0.98， P = 0.007）. We also found blood urea nitrogen， glomerular filtration rate， apolipoprotein B， triglycerides， and total protein also have potential correlations with bone mineral density， and the P-values are all less than 0.05. MR-Egger regression suggests that the above causal association is not affected by horizontal pleiotropy， and weighted median method and simple median method can obtain results similar to IVW. All these biomarker-BMD associations were replicated in the validation cohort. Conclusions This large-scale two-sample MR study systematically identifies potential causal effects of specific biomarkers on site-specific BMD. The findings suggest that higher apolipoprotein B may reduce heel BMD， elevated blood phosphorus might help maintain femoral neck BMD， and increased blood calcium could be associated with lower BMD in the skull and lumbar spine.

Key words: Mendelian randomization, osteoporosis, bone density, apolipoprotein B, blood phosphorus, blood calcium

CLC Number:

R681

Jianxiong ZHUANG,Rong CHEN,Jian TU,Zhengran YU,Xiaoqing ZHENG,Yunbing CHANG,Honglin. GU. Causal association of 35 biomarkers， including apolipoprotein B， serum phosphate， and calcium， with bone mineral density： A Mendelian randomization analysis[J]. The Journal of Practical Medicine, 2025, 41(24): 3947-3958.

Figures/Tables 7

Fig.1

Tab.1

Tab.2

The Mendelian randomization results of biomarkers and bone mineral density"

结局	暴露	单核苷酸多态性数量	MR分析	SE	Β（95%CI）	P值	OR（95%CI）	校正 P值
全身骨密度	血尿素氮	164	逆方差加权法	0.028	0.100（0.044 ~ 0.155）	< 0.001	1.10（1.05 ~ 1.17）	0.003
		164	MR?Egger回归	0.066	0.151（0.022 ~ 0.279）	0.023	1.16（1.02 ~ 1.32）	0.253
		164	加权中位数法	0.037	0.102（0.031 ~ 0.174）	0.005	1.11（1.03 ~ 1.19）	0.061
		164	简单中位数法	0.055	0.130（0.023 ~ 0.238）	0.018	1.14（1.02 ~ 1.27）	0.267
全身骨密度	肾小球滤过率	309	逆方差加权法	0.020	-0.082（-0.121 ~ -0.043）	< 0.001	0.92（0.89 ~ 0.96）	0.000
		309	MR?Egger 回归	0.046	-0.099（-0.189 ~ -0.008）	0.033	0.91（0.83 ~ 0.99）	0.253
		309	加权中位数法	0.027	-0.096（-0.15 ~ -0.043）	< 0.001	0.91（0.86 ~ 0.96）	0.008
		309	简单中位数法	0.069	-0.144（-0.279 ~ -0.01）	0.036	0.87（0.76 ~ 0.99）	0.267
足跟骨密度	载脂蛋白B	185	逆方差加权法	0.008	-0.018（-0.035 ~ -0.002）	0.027	0.98（0.97 ~ 1.00）	0.114
		185	MR?Egger回归	0.012	-0.032（-0.055 ~ -0.008）	0.009	0.97（0.95 ~ 0.99）	0.319
		185	加权中位数法	0.008	-0.024（-0.039 ~ -0.01）	0.001	0.98（0.96 ~ 0.99）	0.009
		185	简单中位数法	0.006	-0.029（-0.041 ~ -0.017）	< 0.001	0.97（0.96 ~ 0.98）	0.000
颅骨骨密度	甘油三酯	197	逆方差加权法	0.020	-0.048（-0.088 ~ -0.008）	0.018	0.95（0.92 ~ 0.99）	0.071
		197	MR?Egger 回归	0.030	-0.099（-0.159 ~ -0.04）	0.001	0.91（0.85 ~ 0.96）	0.045
		197	加权中位数法	0.030	-0.101（-0.16 ~ -0.042）	0.001	0.9（0.85 ~ 0.96）	0.026
		197	简单中位数法	0.027	-0.116（-0.169 ~ -0.062）	< 0.001	0.89（0.84 ~ 0.94）	0.001
颅骨骨密度	总蛋白	194	逆方差加权法	0.031	-0.088（-0.149 ~ -0.027）	0.004	0.92（0.86 ~ 0.97）	0.039
		194	MR?Egger回归	0.071	-0.193（-0.333 ~ -0.052）	0.008	0.82（0.72 ~ 0.95）	0.090
		194	加权中位数法	0.042	-0.105（-0.188 ~ -0.023）	0.013	0.90（0.83 ~ 0.98）	0.073
		194	简单中位数法	0.094	-0.220（-0.406 ~ -0.035）	0.021	0.80（0.67 ~ 0.97）	0.121
颅骨骨密度	血磷	137	逆方差加权法	0.029	0.086（0.03 ~ 0.143）	0.003	1.09（1.03 ~ 1.15）	0.031
		137	MR?Egger 回归	0.048	0.105（0.011 ~ 0.199）	0.031	1.11（1.01 ~ 1.22）	0.212
		137	加权中位数法	0.043	0.138（0.053 ~ 0.223）	0.001	1.15（1.05 ~ 1.25）	0.026
		137	简单中位数法	0.045	0.126（0.037 ~ 0.214）	0.006	1.13（1.04 ~ 1.24）	0.074
颅骨骨密度	中性粒细胞碱性磷酸酶	242	逆方差加权法	0.023	-0.072（-0.116 ~ -0.027）	0.002	0.93（0.89 ~ 0.97）	0.028
		242	MR?Egger回归	0.049	-0.112（-0.209 ~ -0.015）	0.024	0.89（0.81 ~ 0.98）	0.210
		242	加权中位数法	0.035	-0.100（-0.169 ~ -0.031）	0.005	0.90（0.84 ~ 0.97）	0.053
		242	简单中位数法	0.050	-0.138（-0.236 ~ -0.04）	0.006	0.87（0.79 ~ 0.96）	0.074
颅骨骨密度	血钙	162	逆方差加权法	0.029	-0.107（-0.163 ~ -0.051）	< 0.001	0.90（0.85 ~ 0.95）	0.006
		162	MR?Egger 回归	0.054	-0.165（-0.271 ~ -0.059）	0.003	0.85（0.76 ~ 0.94）	0.047
		162	加权中位数法	0.044	-0.101（-0.186 ~ -0.015）	0.021	0.90（0.83 ~ 0.98）	0.096
		162	简单中位数法	0.046	-0.113（-0.204 ~ -0.022）	0.016	0.89（0.82 ~ 0.98）	0.121
股骨颈骨密度	血磷	137	逆方差加权法	0.029	0.086（0.029 ~ 0.144）	0.003	1.09（1.03 ~ 1.15）	0.059
		137	MR?Egger 回归	0.049	0.097（0.001 ~ 0.193）	0.049	1.10（1.00 ~ 1.21）	0.575
		137	加权中位数法	0.040	0.134（0.056 ~ 0.211）	0.001	1.14（1.06 ~ 1.24）	0.025
		137	简单中位数法	0.041	0.122（0.042 ~ 0.202）	0.003	1.13（1.04 ~ 1.22）	0.113
腰椎骨密度	血钙	160	逆方差加权法	0.033	-0.088（-0.151 ~ -0.024）	0.007	0.92（0.86 ~ 0.98）	0.102
		160	MR?Egger 回归	0.061	-0.131（-0.251 ~ -0.011）	0.033	0.88（0.78 ~ 0.99）	0.498
		160	加权中位数法	0.054	-0.173（-0.279 ~ -0.066）	0.001	0.84（0.76 ~ 0.94）	0.045
		160	简单中位数法	0.057	-0.148（-0.261 ~ -0.035）	0.011	0.86（0.77 ~ 0.97）	0.338
前臂骨密度	血磷	118	逆方差加权法	0.053	-0.120（-0.223 ~ -0.016）	0.023	0.89（0.80 ~ 0.98）	0.274
		118	MR?Egger 回归	0.086	-0.176（-0.344 ~ -0.008）	0.042	0.84（0.71 ~ 0.99）	0.461
		118	加权中位数法	0.084	-0.189（-0.355 ~ -0.024）	0.025	0.83（0.70 ~ 0.98）	0.456
		118	简单中位数法	0.082	-0.182（-0.344 ~ -0.02）	0.029	0.83（0.71 ~ 0.98）	0.281

Tab.2

Fig.2

Tab.3

The Mendelian randomization results of biomarkers and bone mineral density in the replicated datasets"

结局	暴露	单核苷酸多态性数量	MR分析	SE	Β（95%CI）	P值	OR（95%CI）
全身骨密度	血尿素氮	139	逆方差加权法	0.027	0.058（0.005 ~ 0.111)	0.033	1.06（1.00 ~ 1.12)
		139	MR?Egger 回归	0.069	0.075（-0.060 ~ 0.210)	0.278	1.08（0.94 ~ 1.23)
		139	简单中位数法	0.033	0.072（0.007 ~ 0.137)	0.031	1.07（1.01 ~ 1.15)
		139	加权中位数法	0.033	0.065（0.001 ~ 0.128)	0.047	1.07（1.00 ~ 1.14)
全身骨密度	肾小球滤过率	270	逆方差加权法	0.019	-0.063（-0.101 ~ -0.025)	0.001	0.94（0.90 ~ 0.97)
		270	MR?Egger 回归	0.045	-0.005（-0.093 ~ 0.083)	0.911	0.99（0.91 ~ 1.09)
		270	简单中位数法	0.023	-0.067（-0.113 ~ -0.021)	0.004	0.93（0.89 ~ 0.98)
		270	加权中位数法	0.023	-0.053（-0.099 ~ -0.008)	0.022	0.95（0.91 ~ 0.99)
足跟骨密度	载脂蛋白B	149	逆方差加权法	0.009	-0.022（-0.039 ~ -0.004)	0.014	0.98（0.96 ~ 1.00)
		149	MR?Egger 回归	0.013	-0.027（-0.052 ~ -0.003)	0.032	0.97（0.95 ~ 1.00)
		149	简单中位数法	0.010	-0.007（-0.027 ~ 0.013)	0.511	0.99（0.97 ~ 1.01)
		149	加权中位数法	0.008	-0.019（-0.035 ~ -0.002)	0.026	0.98（0.97 ~ 1.00)
颅骨骨密度	甘油三酯	186	逆方差加权法	0.018	-0.059（-0.095 ~ -0.024)	0.001	0.94（0.91 ~ 0.98)
		186	MR?Egger 回归	0.027	-0.105（-0.158 ~ -0.052)	< 0.001	0.90（0.85 ~ 0.95)
		186	简单中位数法	0.029	-0.053（-0.109 ~ 0.003)	0.066	0.95（0.90 ~ 1.00)
		186	加权中位数法	0.025	-0.063（-0.113 ~ -0.014)	0.013	0.94（0.89 ~ 0.99)
颅骨骨密度	总蛋白	198	逆方差加权法	0.025	-0.072（-0.122 ~ -0.022)	0.004	0.93（0.89 ~ 0.98)
		198	MR?Egger 回归	0.048	-0.100（-0.193 ~ -0.006)	0.038	0.91（0.82 ~ 0.99)
		198	简单中位数法	0.032	-0.053（-0.116 ~ 0.011)	0.104	0.95（0.89 ~ 1.01)
		198	加权中位数法	0.031	-0.092（-0.154 ~ -0.031)	0.003	0.91（0.86 ~ 0.97)
颅骨骨密度	血磷	132	逆方差加权法	0.031	0.060（0.000 ~ 0.121)	0.050	1.06（1.00 ~ 1.13)
		132	MR?Egger 回归	0.055	0.043（-0.064 ~ 0.150)	0.427	1.04（0.94 ~ 1.16)
		132	简单中位数法	0.039	0.141（0.064 ~ 0.218)	0.000	1.15（1.07 ~ 1.24)
		132	加权中位数法	0.035	0.077（0.008 ~ 0.146)	0.030	1.08（1.01 ~ 1.16)
颅骨骨密度	中性粒细胞碱性磷酸酶	157	逆方差加权法	0.017	-0.045（-0.078 ~ -0.012)	0.008	0.96（0.93 ~ 0.99)
		157	MR-Egger 回归	0.027	0.007（-0.046 ~ 0.060)	0.797	1.01（0.95 ~ 1.06)
		157	简单中位数法	0.025	-0.091（-0.141 ~ -0.042)	0.000	0.91（0.87 ~ 0.96)
		157	加权中位数法	0.022	-0.052（-0.095 ~ -0.010)	0.015	0.95（0.91 ~ 0.99)
颅骨骨密度	血钙	232	逆方差加权法	0.023	-0.079（-0.124 ~ -0.035)	0.000	0.92（0.88 ~ 0.97)
		232	MR-Egger 回归	0.041	-0.122（-0.202 ~ -0.042)	0.003	0.89（0.82 ~ 0.96)
		232	简单中位数法	0.032	-0.099（-0.161 ~ -0.036)	0.002	0.91（0.85 ~ 0.96)
		232	加权中位数法	0.032	-0.071（-0.133 ~ -0.009)	0.025	0.93（0.88 ~ 0.99)
股骨颈骨密度	血磷	138	逆方差加权法	0.031	0.084（0.022 ~ 0.146)	0.007	1.09（1.02 ~ 1.16)
		138	MR-Egger 回归	0.054	0.031（-0.076 ~ 0.137)	0.573	1.03（0.93 ~ 1.15)
		138	简单中位数法	0.039	0.123（0.045 ~ 0.200)	0.002	1.13（1.05 ~ 1.22)
		138	加权中位数法	0.036	0.093（0.023 ~ 0.163)	0.009	1.10（1.02 ~ 1.18)
腰椎骨密度	血钙	164	逆方差加权法	0.025	-0.085（-0.135 ~ -0.035)	0.001	0.92（0.87 ~ 0.97)
		164	MR-Egger 回归	0.046	-0.163（-0.252 ~ -0.073)	0.000	0.85（0.78 ~ 0.93)
		164	简单中位数法	0.034	-0.086（-0.152 ~ -0.019)	0.012	0.92（0.86 ~ 0.98)
		164	加权中位数法	0.038	-0.118（-0.193 ~ -0.044)	0.002	0.89（0.82 ~ 0.96)
前臂骨密度	血磷	136	逆方差加权法	0.050	-0.011（-0.109 ~ 0.087)	0.827	0.99（0.90 ~ 1.09)
		136	MR-Egger 回归	0.088	-0.087（-0.259 ~ 0.086)	0.325	0.92（0.77 ~ 1.09)
		136	简单中位数法	0.070	0.003（-0.135 ~ 0.140)	0.969	1.00（0.87 ~ 1.15)
		136	加权中位数法	0.067	-0.063（-0.195 ~ 0.069)	0.351	0.94（0.82 ~ 1.07)

Tab.3

Tab.4

Fig.3

References 39

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暴露或结局	数据来源	数据公布年份	样本量	PMID
35种生物标志物	UKB（https://www.ukbiobank.ac.uk/）	2021	363 228	7867639
全身骨密度	GEFOS（http://www.gefos.org/）	2018	56 284	29304378
足跟骨密度		2019	426 824	29304378
颅骨骨密度		2023	43 800	37402774
股骨颈骨密度		2015	32 735	29304378
腰椎骨密度		2015	28 498	26367794
前臂骨密度		2015	8 143	26367794

Causal association of 35 biomarkers， including apolipoprotein B， serum phosphate， and calcium， with bone mineral density： A Mendelian randomization analysis

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