收稿日期: 2024-08-23
网络出版日期: 2024-12-16
基金资助
河北省医学科学研究课题(20230215);河北省“三三三人才工程”项目(C20221117)
Metformin exerts a protective effect on articular cartilage in osteoarthritis rats by activating the SIRT1/p53 signaling pathway
Received date: 2024-08-23
Online published: 2024-12-16
目的 探究二甲双胍对骨关节炎大鼠软骨保护作用机制。 方法 取30只雄性SD大鼠，随机分为3组 （10只/组） 。建立大鼠膝骨关节炎模型，二甲双胍组大鼠接受灌胃治疗［200 mg/（kg·d）］，空白组和模型组大鼠给予生理盐水作为对照。4周后，采用形态学染色方法观察关节软骨形态，通过免疫组化染色、免疫荧光染色及Western blot检测SIRT1/p53信号通路因子、炎症及凋亡相关因子的表达。 结果 二甲双胍组大鼠较模型组软骨结构损伤明显减轻，软骨层面趋于平整，软骨细胞数目增多，蛋白多糖含量增加。免疫组化染色、免疫荧光染色和Western blot检测发现，二甲双胍组大鼠软骨组织中SOX9、Aggrecan、Bcl-2、SIRT1蛋白表达较模型组显著升高，而IL-6、TNF-α、BAX、Caspase-9、p53蛋白表达明显降低。TUNEL染色结果显示，与模型组比较，二甲双胍组大鼠软骨细胞凋亡数量明显减少。 结论 二甲双胍可通过SIRT1/p53信号通路的激活减少骨关节炎SD模型大鼠软骨细胞凋亡，抑制软骨细胞外基质降解，进而保护关节软骨。
贾祥 , 徐田杰 , 樊佳欣 , 郭小玲 , 刘凯楠 , 张辉 , 王永生 , 王茜 . 二甲双胍通过激活SIRT1/p53信号通路对骨关节炎大鼠关节软骨发挥保护作用[J]. 实用医学杂志, 2024 , 40(23) : 3306 -3316 . DOI: 10.3969/j.issn.1006-5725.2024.23.005
Objective To investigate the underlying mechanism of metformin's protective effect on articular cartilage in rats afflicted with osteoarthritis. Methods Thirty male SD rats were randomly divided into three groups （n = 10 per group） to establish a rat model of knee osteoarthritis. The metformin group received metformin via gavage ［200 mg/（kg·d）］， while the control and model groups received saline as a control. After 4 weeks， morphological staining was used to observe articular cartilage morphology， and immunohistochemical staining， immunofluorescence staining， and Western blot were employed to detect the expression of factors related to the SIRT1/p53 signaling pathway， inflammation， and apoptosis. Results Compared to the model group， the metformin group exhibited significantly reduced cartilage structural damage， characterized by a smoother cartilage surface， increased chondrocyte population， and enhanced proteoglycan content. Immunohistochemical staining， immunofluorescence staining， and Western blot analysis revealed significantly higher expression levels of SOX9， Aggrecan， Bcl?2， and SIRT1 proteins in the metformin?treated cartilage tissue compared to the model group. Conversely， lower expression levels of IL?6 TNF?α BAX Caspase?9 and p53 proteins were observed in the metformin group compared to the model group. TUNEL staining results demonstrated a significant reduction in apoptotic chondrocytes within the metformin?treated group when compared with the model group. Conclusion Metformin exerts a protective effect on articular cartilage in SD rat models of osteoarthritis by activating the SIRT1/p53 signaling pathway， leading to decreased chondrocyte apoptosis and inhibition of extracellular matrix degradation.
| 1 | DIAMOND L E， GRANT T， UHLRICH S D. Osteoarthritis year in review 2023： Biomechanics［J］. Osteoarthritis Cartilage， 2024， 32（2）： 138-147. doi:10.1016/j.joca.2023.11.015 |
| 2 | MINNIG M C C， GOLIGHTLY Y M， NELSON A E. Epidemiology of osteoarthritis： Literature update 2022-2023［J］. Curr Opin Rheumatol， 2024， 36（2）： 108-112. doi:10.1097/bor.0000000000000985 |
| 3 | PERRUCCIO A V， YOUNG J J， WILFONG J M， 等. Osteoarthritis year in review 2023： Epidemiology & therapy［J］. Osteoarthritis Cartilage， 2024， 32（2）： 159-165. |
| 4 | XU X， SUN Y， CEN X， et al. Metformin activates chaperone-mediated autophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer disease mouse model［J］. Protein Cell， 2021， 12（10）： 769-787. doi:10.1007/s13238-021-00858-3 |
| 5 | FORETZ M， GUIGAS B， VIOLLET B. Metformin： Update on mechanisms of action and repurposing potential［J］. Nat Rev Endocrinol， 2023， 19（8）： 460-476. doi:10.1038/s41574-023-00833-4 |
| 6 | 田珂， 冷秋枫， 吕晶， 等. 二甲双胍通过NLRP3炎症小体通路对皮肤角质形成细胞增殖和凋亡的双向调节研究［J］. 中国全科医学， 2025，28（6）：742-750. |
| 7 | KUSWANTO W， BAKER M C. Repurposing drugs for the treatment of osteoarthritis［J］. Osteoarthritis Cartilage， 2024， 32（8）： 886-895. doi:10.1016/j.joca.2024.05.008 |
| 8 | HE M， LU B， OPOKU M， et al. Metformin Prevents or Delays the Development and Progression of Osteoarthritis： New Insight and Mechanism of Action［J］. Cells， 2022， 11（19）： 3012. doi:10.3390/cells11193012 |
| 9 | CHEN C， ZHOU M， GE Y， et al. SIRT1 and aging related signaling pathways［J］. Mech Ageing Dev， 2020， 187： 111215. doi:10.1016/j.mad.2020.111215 |
| 10 | CHEN L， HUADONG Z， YANQING L， et al. Novel Role of the SIRT1 in Endocrine and Metabolic Diseases［J］. Int J Biol Sci， 2023， 19（2）：484-501. doi:10.7150/ijbs.78654 |
| 11 | 贲莹， 张天雅， 田佳鑫， 等. 基于SIRT1/p53介导的细胞凋亡途径探讨补阳还五汤对糖尿病周围神经病变的治疗作用及方中黄芪用量［J］. 中国实验方剂学杂志， 2022， 28（2）： 1-10. |
| 12 | ZHOU M， LIU B， YE H M， et al. ROS-induced imbalance of the miR-34a-5p/SIRT1/p53 axis triggers chronic chondrocyte injury and inflammation［J］. Heliyon， 2024， 10（11）： e31654. doi:10.1016/j.heliyon.2024.e31654 |
| 13 | 冯晓峰， 张荣凯， 祁伟仲， 等. 二甲双胍干预骨关节炎模型小鼠早期骨关节炎软骨及软骨下骨变化［J］. 中国组织工程研究， 2019， 23（19）： 3031-3036. |
| 14 | LI J， ZHANG B， LIU W X， et al. Metformin limits osteoarthritis development and progression through activation of AMPK signalling［J］. Ann Rheum Dis， 2020， 79（5）： 635-645. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216713corr1 |
| 15 | 徐田杰， 樊佳欣， 郭小玲， 等. 二甲双胍抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路保护骨关节炎模型大鼠关节软骨［J］. 中国组织工程研究， 2025， 29（5）： 1003-1012. |
| 16 | LI D， RUAN G， ZHANG Y， et al. Metformin attenuates osteoarthritis by targeting chondrocytes， synovial macrophages and adipocytes［J］. Rheumatology（Oxford）， 2023， 62（4）： 1652-1661. doi:10.1093/rheumatology/keac467 |
| 17 | 许学猛， 刘文刚， 许树柴， 等. 膝骨关节炎（膝痹）中西医结合临床实践指南［J］. 实用医学杂志， 2021， 37（22）： 2827-2833. |
| 18 | YAO Q， WU X， TAO C， et al. Osteoarthritis： Pathogenic signaling pathways and therapeutic targets［J］. Signal Transduct Target Ther， 2023， 8（1）：56. doi:10.1038/s41392-023-01330-w |
| 19 | TONG L， YU H， HUANG X， et al. Current understanding of osteoarthritis pathogenesis and relevant new approaches［J］. Bone Res， 2022， 10（1）：60. doi:10.1038/s41413-022-00226-9 |
| 20 | JONES I A， TOGASHI R， WILSON M L， et al. Intra-articular treatment options for knee osteoarthritis［J］. Nat Rev Rheumatol， 2019， 15（2）： 77-90. doi:10.1038/s41584-018-0123-4 |
| 21 | LI D， RUAN G， ZHANG Y， et al. Metformin attenuates osteoarthritis by targeting chondrocytes， synovial macrophages and adipocytes［J］. Rheumatology （Oxford）， 2023， 62（4）： 1652-1661. doi:10.1093/rheumatology/keac467 |
| 22 | ZAKI S， BLAKER C L， LITTLE C B. OA foundations-Exper-imental models of osteoarthritis［J］. Osteoarthritis Cartilage， 2022， 30（3）： 357-380. doi:10.1016/j.joca.2021.03.024 |
| 23 | SZYMCZAK-PAJOR I， WENCLEWSKA S， ?LIWI?SKA A. Metabolic Action of Metformin［J］. Pharmaceuticals（Basel）， 2022， 15（7）： 810. doi:10.3390/ph15070810 |
| 24 | FENG X， PAN J， LI J， et al. Metformin attenuates cartilage degeneration in an experimental osteoarthritis model by regulating AMPK/mTOR［J］. Aging（Alany NY）， 2020， 12（2）： 1087-1103. doi:10.18632/aging.102635 |
| 25 | 黄夏荣， 周君， 孙光华， 等. 电针对老年大鼠关节软骨及软骨下骨极化相关蛋白表达的影响［J］. 实用医学杂志， 2023， 39（12）： 1473-1479. |
| 26 | FUJII Y， LIU L， YAGASAKI L， et al. Cartilage Homeostasis and Osteoarthritis［J］. In J Mol Scis， 2022， 23（11）： 6316. doi:10.3390/ijms23116316 |
| 27 | CHEN Y， QIU F， YU B， et al. Metformin， an AMPK Activator， Inhibits Activation of FLSs but Promotes HAPLN1 Secretion［J］. Mol Ther Methods Clin Dev， 2020， 17： 1202-1214. doi:10.1016/j.omtm.2020.05.008 |
| 28 | TYLUTKA A， WALAS ?， ZEMBRON-LACNY A. Level of IL-6， TNF， and IL-1β and age-related diseases： A systematic review and meta-analysis［J］. Front Immunol， 2024， 15： 1330386. doi:10.3389/fimmu.2024.1330386 |
| 29 | NEGISHI Y， ADILI A， DE VEGA S， et al. IL-6 Reduces Spheroid Sizes of Osteophytic Cells Derived from Osteoarthritis Knee Joint via Induction of Apoptosis［J］. Am J Pathol， 2024， 194（1）： 135-149. doi:10.1016/j.ajpath.2023.10.005 |
| 30 | WANG L， HE C. Nrf2-mediated anti-inflammatory polarization of macrophages as therapeutic targets for osteoarthritis［J］. Front Immunol， 2022， 13：967193. doi:10.3389/fimmu.2022.967193 |
| 31 | NILSSON N， ALIM M D A， DIETRICH-ZAGONEL F， et al. The Delayed Presentation of Achilles Tendon Ruptures Is Associated With Marked Alterations in the Gene Expression of COL1A1， MMPs， TIMPs， and IL-6［J］. Am J Sports Med， 2024， 52（1）： 164-173. doi:10.1177/03635465231212669 |
| 32 | 刘子歌， 陈德胜. 破骨细胞因子和抗破骨细胞因子在骨代谢调控网络中作用的研究进展［J］. 医学研究杂志， 2024， 53（6）： 175-178. |
| 33 | TANG H， GONG X， DAI J， et al. The IRF1/GBP5 axis promotes osteoarthritis progression by activating chondrocyte pyroptosis［J］. J Orthop Translat， 2024， 44： 47-59. doi:10.1016/j.jot.2023.11.005 |
| 34 | ZHOU Z， LV C， WANG Y， et al. BuShen JianGu Fang alleviates cartilage degeneration via regulating multiple genes and signaling pathways to activate NF-κB/Sox9 axis［J］. Phytomedicine， 2023， 113： 154742. doi:10.1016/j.phymed.2023.154742 |
| 35 | 谭清梅， 杨诚， 廖坚文， 等. 二甲双胍通过AMPK信号通路对小鼠骨关节炎保护作用的研究［J］. 中国临床解剖学杂志， 2017， 35（4）： 413-418. |
| 36 | 丁丽宏， 耿世佳， 王玉杰. 蟛蜞菊内酯对肺炎链球菌感染的肺泡上皮细胞凋亡及炎症因子分泌的调节作用［J］. 实用医学杂志， 2024， 40（3）： 316-320. |
| 37 | 尹路， 蒋川锋， 陈俊杰， 等. 沙苑子苷A对关节软骨细胞凋亡的影响［J］. 中国组织工程研究， 2025， 29（8）： 1541-1547. |
| 38 | DADSENA S， CUEVAS ARENAS R， VIEIRA G， et al. Lipid unsaturation promotes BAX and BAK pore activity during apoptosis［J］. Nat Commun， 2024， 15（1）： 4700. doi:10.1038/s41467-024-49067-6 |
| 39 | VANDENABEELE P， BULTYNCK G， SAVVIDES S N. Pore-forming proteins as drivers of membrane permeabilization in cell death pathways［J］. Nat Rev Mol Cell Biol， 2023， 24（5）： 312-333. doi:10.1038/s41580-022-00564-w |
| 40 | 李田洋， 高小凤， 王宝娟， 等. 骨炎消巴布剂对膝骨关节炎家兔软骨细胞凋亡及Bcl-2、Bax表达的影响［J］. 中国免疫学杂志， 2023， 39（8）： 1647-1652. |
| 41 | AI Y， MENG Y， YAN B， et al. The biochemical pathways of apoptotic， necroptotic， pyroptotic， and ferroptotic cell death［J］. Mol Cell， 2024， 84（1）： 170-179. doi:10.1016/j.molcel.2023.11.040 |
| 42 | NOGALES C， MAMDOUH Z M， LIST M， et al. Network pharmacology： Curing causal mechanisms instead of treating symptoms［J］. Trends Pharmacol Sci， 2022， 43（2）： 136-150. doi:10.1016/j.tips.2021.11.004 |
| 43 | 曾红玉， 叶贵珊， 武琦， 等. OXSR1活性对p53依赖和非依赖途径介导的犬肾细胞凋亡的影响［J］. 中国畜牧兽医， 2024，51（10）： 4222-4234. |
| 44 | YANG Y， LIU Y， WANG Y， et al. Regulation of SIRT1 and Its Roles in Inflammation［J］. Front Immunol， 2022， 13： 831168. doi:10.3389/fimmu.2022.831168 |
| 45 | XU Y， WAN W. Acetylation in the regulation of autophagy［J］. Autophagy， 2023， 19（2）： 379-387. doi:10.1080/15548627.2022.2062112 |
| 46 | LI M， HU J， ZHOU J， et al. Grass carp （Ctenopharyngodon idella） deacetylase SIRT1 targets p53 to suppress apoptosis in a KAT8 dependent or independent manner［J］. Fish Shellfish Immunol， 2024， 144： 109264. doi:10.1016/j.fsi.2023.109264 |
/
| 〈 |
|
〉 |