波塞冬预期低预后人群应用双刺激方案IVF/ICSI的临床结局分析

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.04.018

摘要/Abstract

摘要：

目的比较克罗米芬（CC）双刺激方案和自然周期取卵后黄体期促排方案在波塞冬预期低预后人群的临床结局。方法回顾性分析2016年5月至2023年12月期间在郑州大学第三附属医院生殖医学中心行促排体外受精/单精子卵细胞浆内注射（IVF/ICSI）助孕的患者资料，按波塞冬（POSEIDON）标准分组，纳入POSEIDON 3组和4组人群，采用CC双刺激方案（CC组）和自然周期取卵后黄体期促排方案（自然周期组），分析两组患者的基础数据、促排和临床结局，主要观察指标为获卵数、累积临床妊娠率和累积活产率，并通过二元logistic回归探究促排卵方案对临床结局的影响。结果两种方案在总体上获卵数、累积临床妊娠率和活产率差异均无统计学意义（均P > 0.05），POSEIDON 4组中，卵泡期CC组的获卵数较高，而黄体期自然周期组的获卵数较高，差异有统计学意义（P < 0.05）。经logistic回归分析，促排卵方案并不影响POSEIDON 3组和4组人群的累积妊娠率和累积活产率（P > 0.05）。结论对于POSEIDON预期低预后患者来说，自然周期取卵后黄体期促排方案临床有效性不低于CC双刺激方案。POSEIDON 4组自然周期组患者在卵巢储备AMH低于CC组的前提下，经过自然周期取卵后黄体期促排，最终获得和CC组相似的临床结局，因此，对于POSEIDON 4组患者，自然周期取卵后黄体期促排方案更值得临床推荐。

关键词: 双刺激方案, 波塞冬标准, 低预后, 受精，体外, 胚胎移植

Abstract:

Objective To compare the clinical outcomes of the clomiphene citrate（CC） dual stimulation protocol and the luteal phase ovarian stimulation protocol after natural cycle oocytes retrieved in POSEIDON patients with low expected prognosis. Methods The clinical data from patients who underwent in vitro fertilization （IVF） or intracytoplasmic sperm injection （ICSI） at the Reproductive Center of the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University from May 2016 to December 2023 were analyzed retrospectively. According to the POSEIDON criteria， including POSEIDON group 3 and group 4， which were treated with the CC dual stimulation protocol（the CC group） and the luteal-phase ovarian stimulation protocol after the natural cycle oocytes retrieval（the natural cycle group）. The basic data and clinical outcomes of the two ovulation protocols were analyzed， and the main observations included the number of oocytes retrieved， the cumulative clinical pregnancy rate and the cumulative live birth rate， and explored the impact of ovulation promotion regimens on clinical outcomes through binary logistic regression. Results On the whole，there was no significant difference in the total number of oocytes retrieved， cumulative clinical pregnancy rate and live birth rate between the CC group and the natural cycle group （all P >0.05）， And in POSEIDON group 4， the numbers of oocytes retrieved in the follicular phase of the CC group were higher than those in the natural cycle group， whereas the number of oocytes retrieved in the luteal phase of natural cycle group were higher， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. After logistic regression analysis， the ovulation stimulation protocols did not affect the cumulative clinical pregnancy rate and live birth rate of POSEIDON 3 and 4 group （P > 0.05）. Conclusions For the POSEIDON patients with a low expected prognosis， the clinical effectiveness of the luteal phase ovarian stimulation protocol after natural cycle oocytes retrieved is not inferior to that of the CC dual stimulation protocol. In POSEIDON group 4， on the premise that the AMH levels of patients in the natural cycle group were lower than those in the CC group， who underwent natural cycle ovulation followed by luteal phase induction achieved similar clinical outcomes to those of the CC dual stimulation protocol group. Therefore， the luteal phase ovarian stimulation protocol after natural cycle oocytes retrieved should be more clinically recommended for POSEIDON group 4 patients.

Key words: double stimulation protocol, POSEIDON criteria, low prognosis, fertilization， in vitro, embryo transfer

中图分类号:

R711.6

姚卓林,李真,张彩华,张明媚,嘉若琳,曹源,王一萍,管一春. 波塞冬预期低预后人群应用双刺激方案IVF/ICSI的临床结局分析[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(4): 580-588.

Zhuolin YAO,Zhen LI,Caihua ZHANG,Mingmei ZHANG,Ruolin JIA,Yuan CAO,Yiping WANG,Yichun. GUAN. Analysis of clinical outcome of IVF/ICSI with dual⁃stimulation protocol in POSEIDON patients with low expected prognosis[J]. The Journal of Practical Medicine, 2025, 41(4): 580-588.

图/表 5

表1

表2

表3

POSEIDON 3组人群中2种方案COH周期与临床结局比较 (x ± s)"

项目	自然周期组（n = 36）	CC组（n = 36）	t/χ²值	P值
卵泡期
获卵数	0.61 ± 0.49	1.47 ± 1.16	4.102	< 0.001
2PN	0.39 ± 0.49	0.83 ± 0.70	3.121	0.003
2PN卵裂数	0.39 ± 0.49	0.78 ± 0.72	2.668	0.009
可利用胚胎数	0.36 ± 0.49	0.58 ± 0.65	1.643	0.105
优质胚胎数	0.17 ± 0.38	0.33 ± 0.54	1.528	0.132
可移植胚胎数	0.39 ± 0.49	0.61 ± 0.69	1.574	0.120
囊胚形成数	0.06 ± 0.23	0.11 ± 0.32	0.845	0.401
无卵周期占比/%	38.9（14/36）	19.4（7/36）	3.294	0.070
无胚胎周期占比/%	63.9（23/36）	50.0（18/36）	1.416	0.234
黄体期
Gn使用时间/d	10.83 ± 2.15	6.56 ± 2.71	7.428	< 0.001
Gn 用量/U	3 239.58 ± 722.68	1 877.08 ± 887.86	7.141	< 0.001
获卵数	3.17 ± 2.30	2.61 ± 1.84	1.132	0.262
2PN	1.94 ± 1.47	1.67 ± 1.31	0.846	0.401
2PN卵裂数	1.89 ± 1.35	1.67 ± 1.31	0.710	0.480
可利用胚胎数	1.44 ± 1.23	1.17 ± 1.13	0.997	0.322
优质胚胎数	0.92 ± 1.03	0.50 ± 0.91	1.824	0.072
可移植胚胎数	1.47 ± 1.13	1.14 ± 1.15	1.238	0.220
囊胚形成数	0.22 ± 0.54	0.42 ± 0.73	1.282	0.204
无卵周期占比/%	8.3（3/36）	11.1（4/36）	0.158	1.00
无胚胎周期占比/%	25.0（9/36）	33.3（12/36）	0.605	0.437
卵泡期+黄体期
Gn使用时间/d	10.83 ± 2.15	14.47 ± 4.96	4.040	< 0.001
Gn 用量/U	3 239.58 ± 722.68	3 809.03 ± 1 540.72	2.008	0.050
获卵数	3.78 ± 2.09	4.08 ± 1.63	0.489	0.626
2PN	2.34 ± 1.34	2.50 ± 1.12	0.404	0.687
2PN卵裂数	2.28 ± 1.26	2.44 ± 1.14	0.416	0.678
可利用胚胎数	1.80 ± 1.08	1.76 ± 0.96	0.163	0.871
优质胚胎数	1.08 ± 0.86	0.84 ± 0.75	0.935	0.351
可移植胚胎数	1.86 ± 0.98	1.76 ± 0.98	0.333	0.740
囊胚形成数	0.28 ± 0.42	0.52 ± 0.58	1.477	0.142
无胚胎周期比例/%	13.9（5/36）	22.2（8/36）	0.845	0.358
有剩余胚胎比例/%	36.1（13/36）	33.3（12/36）	0.061	0.804
妊娠结局
保守估计/%
累积妊娠率	30.6（11/36）	33.3（12/36）	0.064	0.800
累积活产率	25.0（9/36）	30.6（11/36）	0.277	0.599
乐观估计/%
累积妊娠率	47.8（11/23）	50.0（12/24）	0.022	0.882
累积活产率	39.1（9/23）	45.8（11/24）	0.216	0.642

表3

表4

POSEIDON 4组人群中2种方案COH周期与临床结局比较 (x ± s)"

项目	自然周期组（n = 89）	CC组（n = 86）	t/χ²值	P值
卵泡期
获卵数	0.65 ± 0.50	1.56 ± 1.14	6.747	< 0.001
2PN	0.46 ± 0.50	0.97 ± 0.90	4.558	< 0.001
2PN卵裂数	0.45 ± 0.50	0.93 ± 0.89	4.379	< 0.001
可利用胚胎数	0.35 ± 0.48	0.80 ± 0.81	4.497	< 0.001
优质胚胎数	0.20 ± 0.40	0.55 ± 0.70	3.979	< 0.001
可移植胚胎数	0.35 ± 0.48	0.77 ± 0.78	4.277	< 0.001
囊胚形成数	0.02 ± 0.15	0.02 ± 0.15	0.034	0.973
无卵周期占比/%	36.0（32/89）	15.1（13/86）	9.943	0.002
无胚胎周期占比/%	65.2（58/89）	40.7（35/86）	10.518	0.001
黄体期
Gn使用时间/d	10.57 ± 2.66	6.56 ± 2.37	10.497	< 0.001
Gn 用量/U	3 215.73 ± 967.22	1 830.17 ± 749.56	10.567	< 0.001
获卵数	2.82 ± 1.82	2.12 ± 1.54	2.761	0.006
2PN	1.88 ± 1.62	1.06 ± 1.10	3.918	< 0.001
2PN卵裂数	1.83 ± 1.60	1.06 ± 1.10	3.742	< 0.001
可利用胚胎数	1.45 ± 1.35	0.91 ± 1.09	2.930	0.004
优质胚胎数	0.73 ± 0.93	0.57 ± 0.93	1.146	0.253
可移植胚胎数	1.33 ± 1.14	0.85 ± 0.95	3.006	0.003
囊胚形成数	0.25 ± 0.57	0.17 ± 0.47	0.924	0.357
无卵周期占比/%	5.6（5/89）	15.1（13/86）	4.276	0.039
无胚胎周期占比/%	28.1（25/89）	46.5（40/86）	6.357	0.012
卵泡期+黄体期
Gn使用时间/d	10.57 ± 2.68	14.16 ± 3.16	8.118	< 0.001
Gn 用量/U	3 215.73 ± 967.22	3 764.77 ± 1 115.55	3.482	0.001
获卵数	3.48 ± 1.72	3.68 ± 1.38	0.607	0.544
2PN	2.34 ± 1.39	2.02 ± 1.00	1.206	0.228
2PN卵裂数	2.18 ± 1.37	1.98 ± 1.00	1.138	0.256
可利用胚胎数	1.80 ± 1.15	1.70 ± 0.96	0.390	0.697
优质胚胎数	0.94 ± 0.76	1.12 ± 0.82	1.089	0.277
可移植胚胎数	1.68 ± 1.00	1.62 ± 0.87	0.289	0.773
囊胚形成数	0.26 ± 0.43	0.20 ± 0.35	0.854	0.394
无胚胎周期占比/%	20.2（18/89）	22.1（19/86）	0.092	0.762
有剩余胚胎比例/%	13.5（12/89）	9.3（8/86）	0.755	0.385
妊娠结局
保守估计/%
累积妊娠率	21.3（19/89）	23.3（20/86）	0.092	0.762
累积活产率	10.1（9/89）	10.5（9/86）	0.006	0.939
乐观估计/%
累积妊娠率	24.7（19/77）	25.6（20/78）	0.019	0.890
累积活产率	11.7（9/77）	11.5（9/78）	0.001	0.977

表4

表5

参考文献 28

1	POLYZOS N P， DEVROEY P. A systematic review of randomized trials for the treatment of poor ovarian responders： Is there any light at the end of the tunnel？［J］. Fertil Steril，2011，96（5）： 1058-1061.e1057. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.09.048 doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.09.048
2	宋家美，刘洋，李东娅，等. 不同次数IVF-ET对输卵管阻塞不孕女性应激反应及妊娠结局的影响［J］. 实用医学杂志，2021，37（10）： 1296-1300.
3	ALVIGGI C， ANDERSEN C Y， BUEHLER K，et al. A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation： From a poor ovarian response to a low prognosis concept［J］. Fertil Steril， 2016，105（6）： 1452-1453. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.02.005 doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.02.005
4	贺玲，刘霓，王婷，等. 抗苗勒管激素和窦卵泡计数对卵巢功能正常患者卵巢反应性的预测价值［J］. 实用医学杂志，2020，36（4）： 498-501，506.
5	中国ART治疗低预后人群诊疗专家意见编写组. 基于Delphi法的辅助生殖技术治疗低预后人群诊疗中国专家意见［J］. 中华生殖与避孕杂志，2020，40（5）： 353-360.
6	CONFORTI A， ESTEVES S C， PICARELLI S，et al. Novel approaches for diagnosis and management of low prognosis patients in assisted reproductive technology： The POSEIDON concept［J］. Panminerva Med，2019，61（1）： 24-29. doi:10.23736/s0031-0808.18.03511-5 doi: 10.23736/s0031-0808.18.03511-5
7	SÖNMEZER M， TÜRKÇÜOĞLU I， COŞKUN U，et al. Random-start controlled ovarian hyperstimulation for emergency fertility preservation in letrozole cycles［J］. Fertil Steril，2011， 95（6）： 2125.e2129-e2111. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.01.030 doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.01.030
8	KUANG Y， CHEN Q， HONG Q，et al. Double stimulations during the follicular and luteal phases of poor responders in IVF/ICSI programmes （Shanghai protocol）［J］. Reprod Biomed Online，2014，29（6）： 684-691. doi:10.1016/j.rbmo.2014.08.009 doi: 10.1016/j.rbmo.2014.08.009
9	MAJUMDAR A， MAJUMDAR G， TIWARI N，et al. Luteal Phase Stimulation in the Same Cycle Is an Effective Strategy to Rescue POSEIDON Poor Responders with No Embryos after the First Follicular Stimulation［J］. J Hum Reprod Sci，2023，16（3）： 218-226. doi:10.4103/jhrs.jhrs_76_23 doi: 10.4103/jhrs.jhrs_76_23
10	LABARTA E. DuoStim： A new strategy proposed for women with poor ovarian response［J］. Fertil Steril，2020，113（1）： 76-77. doi:10.1016/j.fertnstert.2019.10.024 doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.10.024
11	李哲，张俊韦，胡继君，等. 卵巢低反应患者微刺激促排卵取卵后继续黄体期促排卵的临床效果观察［J］. 中华生殖与避孕杂志，2019，39（4）： 269-273.
12	POLAT M， MUMUSOGLU S， YARALI OZBEK I，et al. Double or dual stimulation in poor ovarian responders： Where do we stand？［J］. Ther Adv Reprod Health，2021，15： 26334941211024172. doi:10.1177/26334941211024172 doi: 10.1177/26334941211024172
13	VAIARELLI A， CIMADOMO D， GENNARELLI G，et al. Second stimulation in the same ovarian cycle： An option to fully-personalize the treatment in poor prognosis patients undergoing PGT-A［J］. J Assist Reprod Genet，2022，39（3）： 663-673. doi:10.1007/s10815-022-02409-z doi: 10.1007/s10815-022-02409-z
14	CHEN Y， YE H， BAO J，et al. Retrospective study of influencing factors on the outcomes of luteal phase stimulation in patients with dual stimulation［J］. Peer J，2023，11： e15296. doi:10.7717/peerj.15296 doi: 10.7717/peerj.15296
15	DE MUNCK N， SANTOS-RIBEIRO S， MATEIZEL I，et al. Reduced blastocyst formation in reduced culture volume［J］. J Assist Reprod Genet，2015，32（9）： 1365-1370. doi:10.1007/s10815-015-0541-z doi: 10.1007/s10815-015-0541-z
16	中国医师协会生殖医学专业委员会. 基于单次促排卵周期的累积分娩/活产率专家共识［J］. 中华生殖与避孕杂志，2018，38（12）： 963-968.
17	VAIARELLI A， CIMADOMO D， ARGENTO C，et al. Double stimulation in the same ovarian cycle （DuoStim） is an intriguing strategy to improve oocyte yield and the number of competent embryos in a short timeframe［J］. Minerva Ginecol，2019，71（5）： 372-376. doi:10.23736/s0026-4784.19.04390-9 doi: 10.23736/s0026-4784.19.04390-9
18	SFAKIANOUDIS K， PANTOS K， GRIGORIADIS S，et al. What is the true place of a double stimulation and double oocyte retrieval in the same cycle for patients diagnosed with poor ovarian reserve？ A systematic review including a meta-analytical approach［J］. J Assist Reprod Genet，2020，37（1）： 181-204. doi:10.1007/s10815-019-01638-z doi: 10.1007/s10815-019-01638-z
19	VAIARELLI A， CIMADOMO D， CONFORTI A，et al. Luteal phase after conventional stimulation in the same ovarian cycle might improve the management of poor responder patients fulfilling the Bologna criteria： A case series［J］. Fertil Steril，2020，113（1）： 121-130. doi:10.1016/j.fertnstert.2019.09.012 doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.09.012
20	YANG Y Z， ZHANG M， MU S，et al. Clinical Application of Double Ovulation Stimulation in Patients with Diminished Ovarian Reserve and Asynchronous Follicular Development Undergoing Assisted Reproduction Technology［J］. Curr Med Sci，2023，43（2）： 304-312. doi:10.1007/s11596-022-2687-0 doi: 10.1007/s11596-022-2687-0
21	MADANI T， HEMAT M， ARABIPOOR A，et al. Double mild stimulation and egg collection in the same cycle for management of poor ovarian responders［J］. J Gynecol Obstet Hum Reprod，2019，48（5）： 329-333. doi:10.1016/j.jogoh.2018.12.004 doi: 10.1016/j.jogoh.2018.12.004
22	JIN B， NIU Z， XU B，et al. Comparison of clinical outcomes among dual ovarian stimulation， mild stimulation and luteal phase stimulation protocols in women with poor ovarian response［J］. Gynecol Endocrinol，2018，34（8）： 694-697. doi:10.1080/09513590.2018.1435636 doi: 10.1080/09513590.2018.1435636
23	KALE A， KALE A. Oocyte Quality and Blastocyst Formation Rate with Dual Stimulation in Patients Belonging to POSEIDON Groups 3 and 4： A Retrospective Comparative Study［J］. J Obstet Gynaecol India，2023，73（1）： 57-61. doi:10.1007/s13224-022-01703-1 doi: 10.1007/s13224-022-01703-1
24	MASSIN N， ABDENNEBI I， PORCU-BUISSON G， et al. The BISTIM study： A randomized controlled trial comparing dual ovarian stimulation （duostim） with two conventional ovarian stimulations in poor ovarian responders undergoing IVF［J］. Hum Reprod，2023，38（5）： 927-937. doi:10.1093/humrep/dead038 doi: 10.1093/humrep/dead038
25	VON WOLFF M. The role of Natural Cycle IVF in assisted reproduction［J］. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2019，33（1）： 35-45. doi:10.1016/j.beem.2018.10.005 doi: 10.1016/j.beem.2018.10.005
26	马龙，董娟，夏梦，等. 非男性因素不孕高龄患者IVF和ICSI治疗的临床结局比较［J］. 生殖医学杂志，2022，31（9）： 1193-1197.
27	CEDARS M I. Managing poor ovarian response in the patient with diminished ovarian reserve［J］. Fertil Steril，2022，117（4）： 655-656. doi:10.1016/j.fertnstert.2022.02.026 doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.02.026
28	TOCCI A. Why double ovarian stimulation in an in vitro fertilization cycle is potentially unsafe［J］. Hum Reprod，2022，37（2）： 199-202. doi:10.1093/humrep/deab259 doi: 10.1093/humrep/deab259

项目	自然周期组（n = 36）	CC组（n = 36）	t/Z/χ²值	P值
女方年龄/岁	31（28，33）	31（29，32）	0.494	0.622
女BMI（x ± s）/（ kg/m²）	23.56 ± 3.33	23.00 ± 3.14	1.026	0.307
不孕年限/年	3（2，5）	4（2，5）	1.097	0.273
不孕类型/%			0.123	0.726
原发性不孕	66.7（24/36）	63.9（23/36）
继发性不孕	33.3（12/36）	36.1（13/36）
基础FSH/（IU/L）	9.42（6.76，15.97）	11.11（7.40，14.96）	0.815	0.415
AFC/枚	4（3，5）	4（3，6）	0.271	0.786
AMH/（ng/mL）	0.511（0.302，0.854）	0.615（0.271，0.913）	0.200	0.842

项目	自然周期组（n = 89）	CC组（n = 86）	t/Z/χ²值	P值
女方年龄/岁	40（38，43）	42（38，44）	1.856	0.063
女方BMI（x ± s）/（kg/m²）	24.05 ± 2.97	24.24 ± 3.29	0.552	0.581
不孕年限/年	3（1，5）	2（1，4）	1.888	0.100
不孕类型/%			0.244	0.621
原发性不孕	14.6（13/89）	12.8（11/86）
继发性不孕	85.4（76/89）	87.2（75/86）
基础FSH/（IU/L）	10.02（7.22，15.23）	8.94（7.30，12.98）	1.979	0.054
AFC/枚	4（3，6）	4（3，6）	1.760	0.280
AMH/（ng/mL）	0.349（0.154，0.616）	0.504（0.311，0.824）	5.055	< 0.001

项目		组别	Wald χ^２值	aOR	95%CI	P值
POSEIDON 3组	累积妊娠率	自然周期组	0.044	0.892	0.31 ~ 2.60	0.834
		CC组		1.000
	累积活产率	自然周期组	0.001	1.021	0.34 ~ 3.07	0.970
		CC组		1.000
POSEIDON 4组	累积妊娠率	自然周期组	0.239	1.216	0.56 ~ 2.66	0.625
		CC组		1.000
	累积活产率	自然周期组	0.125	1.218	0.41 ~ 3.64	0.724
		CC组		1.000

[1]	周敏,张潇潇,吴钊. 阿司匹林对子宫内膜异位症合并薄型子宫内膜冻融胚胎移植的影响[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(1): 95-99.
[2]	唐志霞,马双影,张影,盛佳佳,李娟,何晶晶,宣恒华,洪名云. 补体C3水平对冻融胚胎移植妊娠结局的早期预测价值[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(7): 924-929.
[3]	贾俊龙程耀萍王玲喻艳孙阳吕爱霞马晓艳 . 冻融胚胎移植周期中胚胎致密化的应用价值 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(9): 1118-1122.
[4]	王媛媛刘文娟黄莉阮建兴翁慧男刘风华 . 输卵管因素不孕患者在体外受精-胚胎移植前行腹腔镜手术的获益程度 [J]. 实用医学杂志, 2023, 39(4): 442-446.
[5]	王世铭,祁琳,刘亚平,苏迎春. 内膜厚度与体外受精-胚胎移植妊娠结局的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(21): 2698-2703.
[6]	覃茜李晶晶范莉黄品秀. 黄体期与卵泡期全量长效促性腺激素释放激素激动剂降调方案临床结局的比较 [J]. 实用医学杂志, 2022, 38(9): 1056-1059.
[7]	. 反复种植失败的子宫内膜异位症患者冻融胚胎移植结局的影响因素 [J]. 实用医学杂志, 2022, 38(9): 1070-1075.
[8]	陈潇, 崔媛媛, 谭颖, 林盛, 何毅超, 张清健, 宋革, . 血清胰岛素样生长因子1在供精⁃体外受精胚胎移植黄体期长方案临床结局中的预测价值 [J]. 实用医学杂志, 2022, 38(13): 1642-1646.
[9]	王梓骅任春娥任文超石海蓉 . 宫腔内灌注地塞米松对胚胎反复种植失败患者的疗效 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(8): 1064-1067.
[10]	孙贤姜宏刘迎春倪丰朱杰 . 卵母细胞玻璃化冷冻的临床应用价值 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(11): 1423-1427.