孟德尔随机化研究口腔菌群和循环代谢物在胆道恶性肿瘤中的作用

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.24.021

摘要/Abstract

摘要：

目的通过孟德尔随机化（Mendelian randomization， MR）和中介分析，系统评估口腔菌群、循环代谢物与胆道恶性肿瘤（biliary tract cancer， BTC）的因果关系，并揭示代谢物的中介作用。方法数据源自中国国家基因库生命大数据平台和日本生物样本库，采用双样本双向MR与中介分析方法，以逆方差加权法为主进行因果推断，辅以贝叶斯加权MR、连锁不平衡评分回归、反向MR分析及敏感性检验。结果观察到13种唾液微生物（如Prevotella seregens mgs 811，P = 0.013，OR = 2.387）和19种舌背微生物（如Eikenella corrodens mgs 3538，P = 0.015，OR = 2.635）与BTC风险显著相关，同时发现直接胆红素（OR = 1.768）和铅（OR = 2.448）为风险因子，而锰（OR = 0.509）和瓜氨酸（OR = 0.440）为保护因子。中介分析显示，3种代谢物分别介导5种细菌对BTC产生间接影响，最高介导比例达10.3%。结论本研究表明口腔菌群、循环代谢物和BTC之间存在因果关联，为基于微生物-代谢轴的精准防治策略提供了理论依据。

关键词: 胆道恶性肿瘤, 口腔菌群, 循环代谢物, 孟德尔随机化

Abstract:

Objective To systematically evaluate the causal relationships between oral microbiota， circulating metabolites， and biliary tract cancer （BTC） using Mendelian randomization （MR） and mediation analysis， and to elucidate the mediatory role of metabolites. Methods Using two-sample bidirectional Mendelian randomization and mediation analysis， we analyzed data from the China National GeneBank Life Data Platform and the BioBank Japan. Primary causal inference was based on inverse variance weighting （IVW）， supplemented by Bayesian weighted MR， linkage disequilibrium score regression， reverse MR， and sensitivity analyses. Results Thirteen salivary microbial taxa （e.g.， Prevotella seregens mgs 811， P = 0.013， OR = 2.387） and nineteen tongue dorsum microbial taxa （e.g.， Eikenella corrodens mgs 3538， P = 0.015， OR = 2.635） demonstrated significant associations with BTC risk. Concurrently， direct bilirubin （OR = 1.768） and lead （OR = 2.448） were identified as risk factors， whereas manganese （OR = 0.509） and citrulline （OR = 0.440） were protective factors. Mediation analysis revealed that three blood metabolites indirectly mediated the effects of five bacterial taxa on BTC， with a maximum mediation proportion reaching 10.3%. Conclusion This study demonstrates causal associations among oral microbiota， circulating metabolites， and BTC， thereby providing a theoretical foundation for precision prevention and treatment strategies rooted in the microbiota-metabolite axis.

Key words: biliary tract cancer, oral microbiota, circulating metabolites, Mendelian randomization

中图分类号:

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部位	微生物名称	遗传相关性	标准误差	P值
唾液	Campylobacter A concisus I mgs 556	0.147	0.519	0.777
	Lachnoanaerobaculum sp000296385 mgs 2787	-0.690	0.656	0.293
	Lancefieldella sp000564995 mgs 1829	0.048	0.387	0.901
	Prevotella melaninogenica mgs 1984	0.702	0.720	0.329
	Prevotella multiformis mgs 380	0.080	0.225	0.723
	Streptococcus mitis AT mgs 1319	-0.124	0.440	0.778
	Streptococcus mitis L mgs 538	0.465	0.621	0.454
舌背	Aggregatibacter segnis mgs 1370	0.079	0.550	0.886
	Aggregatibacter sp000466335 mgs 2199	0.073	0.622	0.907
	Alloprevotella rava mgs 541	-0.075	0.328	0.818
	Haemophilus haemolyticus mgs 2719	-0.473	0.686	0.490
	Lachnoanaerobaculum sp000287675 mgs 3128	-0.320	0.892	0.720
	Pauljensenia cellulosilytica mgs 3249	-0.222	1.087	0.838
	Porphyromonas uenonis mgs 507	0.298	0.510	0.559
	Solobacterium moorei mgs 709	0.448	0.704	0.524
	Streptococcus mitis L mgs 538	0.609	0.724	0.401
	Streptococcus oralis Z mgs 3165	0.536	0.626	0.392
	SZUA-359	0.199	0.503	0.692

部位	微生物名称	代谢物	OR（95%CI）	P值	FDR q值
唾液	Lancefieldella sp000564995 mgs 1829	直接胆红素	0.874（0.772 ~ 0.990）	0.034	0.043
	Prevotella seregens mgs 811	直接胆红素	1.166（1.045 ~ 1.302）	0.006	0.032
	Streptococcus mitis L mgs 538	锰	0.899（0.813 ~ 0.993)）	0.037	0.043
舌背	Aggregatibacter segnis mgs 1370	直接胆红素	1.099（1.008 ~ 1.197）	0.031	0.043
	Eikenella corrodens mgs 3538	锰	0.899（0.826 ~ 0.978）	0.014	0.032
	Streptococcus oralis Z mgs 3165	瓜氨酸	1.083（1.017 ~ 1.154）	0.013	0.032

部位	微生物名称	代谢物	总效应	间接效应	中介效应
唾液	Lancefieldella sp000564995 mgs 1829	直接胆红素	-0.832	-0.077	0.093
	Prevotella seregens mgs 811	直接胆红素	0.870	0.088	0.102
舌背	Aggregatibacter segnis mgs 1370	直接胆红素	0.526	0.054	0.103
	Eikenella corrodens mgs 3538	锰	0.969	0.072	0.074
	Streptococcus oralis Z mgs 3165	瓜氨酸	-0.817	-0.072	0.088