多聚谷氨酰胺延伸在神经退行性疾病中的研究进展

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.06.001

摘要/Abstract

摘要：

多聚谷氨酰胺（polyglutamine， PolyQ）扩展是由重复的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（cytosine-adenine-guanine， CAG）序列编码的谷氨酰胺扩展，是多种神经退行性疾病的重要致病机制之一。异常PolyQ扩展会导致蛋白质异常折叠和聚集，从而引起蛋白质降解系统紊乱、线粒体功能障碍以及内质网应激，最终造成神经元损伤和死亡。该文综述了PolyQ扩展对蛋白质结构、功能及基因表达的影响，重点探讨其在神经退行性疾病中的作用机制。此外，该文总结了这些神经退行性疾病当前的治疗研究进展，包括基因治疗、反义寡核苷酸疗法以及干细胞治疗等新兴疗法，并展望了精准医疗和基因编辑技术在未来治疗中的应用前景。

关键词: 多聚谷氨酰胺, 神经退行性疾病, 亨廷顿舞蹈症, 脊髓小脑性共济失调, 脊髓延髓肌萎缩

Abstract:

Polyglutamine （PolyQ） expansion， encoded by repetitive cytosine-adenine-guanine （CAG） sequences， is a key pathogenic mechanism in various neurodegenerative diseases. Abnormal PolyQ expansion leads to protein misfolding and aggregation， resulting in disruptions of the protein degradation system， mitochondrial dysfunction， and endoplasmic reticulum stress， ultimately causing neuronal damage and death. This review examines the impact of PolyQ expansion on protein structure， function， and gene expression， with a focus on its role in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Furthermore， it summarizes current therapeutic research progress in these diseases， including emerging approaches such as gene therapy， antisense oligonucleotide therapy， and stem cell therapy. Additionally， it explores the future potential of precision medicine and gene editing technologies in treatment applications.

Key words: polyglutamine, neurodegenerative diseases, Huntington's disease, spinocerebellar ataxia, spinal-bulbar muscular atrophy

中图分类号:

R741

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图/表 4

表1

表 2

表3

表4

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PolyQ蛋白	影响类别	具体影响	参考文献
mHTT	蛋白质功能	招募转录因子CBP，影响其转录活性	［7］
	蛋白质降解机制	抑制蛋白酶体活性，导致细胞内泛素蛋白质降解系统障碍	［10］
Ataxin-1	蛋白质功能	与转录抑制因子CIC结合，改变其活性	［8］
Ataxin-3	基因表达	与表观遗传调控因子相互作用，改变特定基因的DNA甲基化模式，影响基因表达	［12］
Ataxin-7	基因表达	通过改变染色质结构影响基因转录	［13］
AR	蛋白质功能	募集转录因子CBP，影响其转录活性	［9］
	蛋白质降解机制	干扰自噬-溶酶体途径，阻碍细胞中错误折叠蛋白质的降解	［11］
Whi3	基因表达	调控mRNA的定位和运输，影响蛋白质产物	［14］

特性	线性晶格模型	构象突现模型
核心观点	PolyQ在聚集前状态下保持随机卷曲结构，结合位点数量的增加导致更强的结合亲和力	PolyQ的延伸过程中形成毒性β折叠构象，导致聚集中间体的毒性作用
关键机制	随机卷曲的无序结构暴露结合位点，诱导异常的蛋白-蛋白结合，形成聚集核，并通过链式反应促进淀粉样纤维的扩展	动态的毒性β折叠构象直接导致细胞毒性
细胞毒性来源	PolyQ的延伸导致异常结合，与其他细胞蛋白或PolyQ重复序列发生错误相互作用，从而引发毒性	聚集中间体的异常相互作用破坏细胞功能，包括膜破裂和蛋白折叠机制紊乱
毒性形成条件	PolyQ区域越长，结合位点越多，诱导更多异常相互作用，毒性越强	PolyQ区域越长，动态构象的毒性中间体越多，毒性程度越高
潜在治疗靶点	阻断结合位点的异常相互作用或抑制聚集核形成，减少毒性	靶向毒性β折叠构象的形成和中间体的稳定性以减少细胞毒性

异常PolyQ蛋白	影响功能	具体影响	参考文献
mHTT	钙稳态	与钙通道的异常相互作用导致神经元细胞内钙超载，触发一系列的信号级联反应，最终导致细胞凋亡	［21］
	氧化还原平衡	损害线粒体功能，增加活性氧的产生，导致神经细胞的氧化损伤	［22］
Ataxin-1	物质转运	影响浦肯野细胞中的核转运过程	［24］
Ataxin-2	突触功能	导致小鼠初级皮质神经元中神经突和突触的丢失	［17］
Ataxin-3	细胞骨架	与肌动蛋白结合，破坏其正常的组织结构，导致感光细胞中肌动蛋白细胞骨架的大规模破坏	［20］
Ataxin-7	突触功能和神经递质传递	损伤视网膜和小脑的突触功能和神经递质传递	［18］
α1ACT	突触生长	带有扩增polyQ束的α1ACT缺乏转录因子功能和神经突生长特性，导致转基因小鼠共济失调和小脑萎缩	［19］
TBP	炎症反应	激活星形胶质细胞，导致这些细胞分泌大量促炎性细胞因子。这些炎症反应被认为与神经退行性疾病的进展密切相关	［23］

疾病	致病基因	健康CAG重复次数	致病CAG重复次数	发病率	病变神经区域
HD	HTT	< 36	≥ 36	在欧美和澳大利亚5 ~ 10例/10万人，而在亚洲和非洲~0.5例/10万人	纹状体、小脑、皮层和海马
SBMA	AR	9 ~ 34	> 47	1 ~ 2例/10万人	脊髓、延髓
DRPLA	ATN1	6 ~ 35	48 ~ 93	在日本最为常见（2 ~ 7例/100万人），尚无全球患病率的准确报告	小脑、基底节、脑干
SCA1	ATXN1	6 ~ 44	39 ~ 83	SCA的整体患病率2 ~ 3例/10万人，在某些人群中可能高达5 ~ 7例。其中最常见的是SCA3，其次是SCA2和SCA1。患病率的差异与创始人效应密切相关	小脑、桥脑、延髓以及脊髓
SCA2	ATXN2	≤ 31	≥ 33		小脑、脑干、皮层、基底节、脊髓和周围神经
SCA3	ATXN3	12 ~ 44	53 ~ 87		小脑、脑干、脊髓、基底节
SCA6	CACNA1A	4 ~ 18	20 ~ 33		小脑（以小脑皮质为主）
SCA7	ATXN7	4 ~ 36	37 ~ 460		小脑、视网膜、大脑皮质、脑干
SCA17	TBP	25 ~ 40	41 ~ 66		小脑、大脑皮质、基底节

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[3]	鲁莹李勃谢晔万琪曾俊伟. miR⁃29c在神经系统的病理生理研究进展[J]. 实用医学杂志, 2021, 37(24): 3213-3217.
[4]	郭壮, 周利君. 星形胶质细胞-小胶质细胞的交互对话在神经炎症中的双重作用 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(18): 2432-2436.