叉头框蛋白O3a在神经退行性疾病中靶向研究进展

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2024.03.025

摘要/Abstract

摘要：

神经退行性疾病是大脑或脊髓内特定神经元细胞群的丢失或进程性病变而导致的不可逆的神经功能障碍性疾病。神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性和蛋白质聚集可促进神经退行性病变过程。叉头框蛋白O3a（FoxO3a）是Forkhead转录因子FoxO亚家族的一个重要成员，通过磷酸化、泛素化介导的降解、微信号转导以及相关蛋白通路，在细胞增殖、凋亡、自噬、活性氧（ROS）解毒方面发挥着重要作用，与神经退行性疾病的发生与发展息息相关。本文重点对近年来FoxO3a在神经退行性疾病中的作用机制及相关通路的靶向作用进行阐述，旨在为该病的防治提供新的研究思路。

关键词: 叉头框蛋白O3a, 神经退行性疾病, 靶向研究

Abstract:

Neurodegenerative diseases are irreversible neurological disorders caused by the loss or progression lesion of specific neuronal cell populations in the brain or spinal cord. Neuroinflammation， oxidative stress， mitochondrial dysfunction， excitotoxicity， and protein may aggregation contribute to neurodegenerative processes. FoxO3a， an important member of the FoxO subfamily of Forkhead transcription factors， plays a crucial role in cell proliferation， apoptosis， autophagy and ROS detoxification through phosphorylation， ubiquitination mediated degradation， microsignal transduction and related protein pathways， which is closely related to the occurrence and development of neurodegenerative diseases. This article focuses on the mechanism of FoxO3a in neurodegenerative diseases and the targeting of related pathways in recent years were described， indicating that FoxO3a plays a key role in the occurrence and development of the disease， aiming to provide new research ideas for the prevention and treatment of this disease.

Key words: FoxO3a, neurodegenerative diseases, targeted research, review

中图分类号:

R741.02

李莎,崔春爱. 叉头框蛋白O3a在神经退行性疾病中靶向研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(3): 423-427.

Sha LI,Chun′ai CUI. Progress in targeted research of forkhead box protein O3a in degenerative disease[J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(3): 423-427.

参考文献 47

1	PENG C， TROJANOWSKI J Q， LEE V M. Protein transmission in neurodegenerative disease ［J］. Nat Rev Neuro， 2020， 16（4）： 199-212. doi:10.1038/s41582-020-0333-7 doi: 10.1038/s41582-020-0333-7
2	PALANIVEL V， GUPTA V， MIRSHAHVALADI SS O， et al. Neuroprotective Effects of Neuropeptide Y on Human Neuroblastoma SH-SY5Y Cells in Glutamate Excitotoxicity and ER Stress Conditions ［J］. Cells， 2022， 11（22）： 3665. doi:10.3390/cells11223665 doi: 10.3390/cells11223665
3	ZONG K K， LIU X， SUN Z， et al. Macelignan inhibits the inflammatory response of microglia and regulates neuronal survival ［J］. J Neuroimmunol， 2020， 339： 577123. doi:10.1016/j.jneuroim.2019.577123 doi: 10.1016/j.jneuroim.2019.577123
4	XIE W J， ZHU T， ZHANG S X， et al. Protective effects of Gypenoside XVII against cerebral ischemia/reperfusion injury via SIRT1-FOXO3A- and Hif1a-BNIP3-mediated mitochondrial autophagy ［J］ .Transl Med， 2022， 20（1）： 622. doi:10.1186/s12967-022-03830-9 doi: 10.1186/s12967-022-03830-9
5	邓方祺，刘思，罗小华，等. 大黄素通过抑制IGF-1介导的Akt/FoxO1信号通路调控人角质形成细胞脂质分泌的机制［J］. 实用医学杂志， 2023， 39（14）： 1733-1739. doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2023.14.002 doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2023.14.002
6	BROWN A K， WEBB A E. Regulation of FOXO Factors in Mammalian Cells ［J］. Curr Top Dev Biol， 2018， 127： 165-192. doi:10.1016/bs.ctdb.2017.10.006 doi: 10.1016/bs.ctdb.2017.10.006
7	FASANO C， DISCIGLIO V， BERTORA S， et al. FOXO3a from the Nucleus to the Mitochondria： A Round Trip in Cellular Stress Response ［J］. Cells， 2019， 8（9）： 1110. doi:10.3390/cells8091110 doi: 10.3390/cells8091110
8	LI Z， ZHAO J， ZHANG S， et al. FOXO3-dependent apoptosis limits alcohol-induced liver inflammation by promoting infiltrating macrophage differentiation ［J］. Cell Death Discov， 2018， 4： 16. doi:10.1038/s41420-017-0020-7 doi: 10.1038/s41420-017-0020-7
9	KRAFCZYK N， KLOTZ L O. FOXO transcription factors in antioxidant defense ［J］. IUBMB Life， 2022， 74（1）： 53-61. doi:10.1002/iub.2542 doi: 10.1002/iub.2542
10	SANTO E E， PAIK J. FOXO in Neural Cells and Diseases of the Nervous System ［J］. Curr Top Dev Biol， 2018， 127： 105-118. doi:10.1016/bs.ctdb.2017.10.002 doi: 10.1016/bs.ctdb.2017.10.002
11	LI X Y， JIANG X， GAO Q S， et al. FOXO3 regulates sevoflurane-induced neural stem cell differentiation in fetal rats ［J］. Cell Mol Neurobiol， 2022， 42（6）： 1777-1786. doi:10.1007/s10571-021-01055-w doi: 10.1007/s10571-021-01055-w
12	ANDREONE B J， LARHARMMAR M， LEWCOCK J W. Cell Death and Neurodegeneration ［J］. Cold Spring Harb Perspect Biol， 2020， 12（2）： a036434. doi:10.1101/cshperspect.a036434 doi: 10.1101/cshperspect.a036434
13	邱新茹，宗堪堪，孙周，等. 肉豆蔻提取物改善缺血缺氧大鼠脑损伤的作用机制［J］. 医学研究生学报， 2022， 35（2）： 125-130.
14	楚新歌，孙周，邱新茹，等.肉豆蔻木酚素调控L-谷氨酸诱导的神经元细胞凋亡的机制［J］.中国临床药理学杂志， 2023， 39（13）： 1870-1874.
15	ZHAO X， LIU Y， ZHU G， et al. SIRT1 downregulation mediated Manganese-induced neuronal apoptosis through activation of FOXO3a-Bim/PUMA axis ［J］. Sci Total Environ， 2019， 646： 1047-1055. doi:10.1016/j.scitotenv.2018.07.363 doi: 10.1016/j.scitotenv.2018.07.363
16	YI G， ZHOU M， DU Q， et al. The SWGEDWGEIW from Soybean Peptides Reduce Oxidative Damage-Mediated Apoptosis in PC-12 Cells by Activating SIRT3/FOXO3a Signaling Pathway ［J］. Molecules， 2022， 27（21）： 7610. doi:10.3390/molecules27217610 doi: 10.3390/molecules27217610
17	ZHANG H， YAN L. Solasonine relieves sevoflurane-induced neurotoxicity via activating the AMP-activated protein kinase/FoxO3a pathway ［J］. Hum Exp Toxicol， 2022， 41： 69984. doi:10.1177/09603271211069984 doi: 10.1177/09603271211069984
18	OLI V， GUPTA R， KUMAR P. FOXO and related transcription factors binding elements in the regulation of neurodegenerative disorders ［J］. J Chem Neuroanat， 2021， 116： 102012. doi:10.1016/j.jchemneu.2021.102012 doi: 10.1016/j.jchemneu.2021.102012
19	RUANKHAM W， SUWANJANG W， PHOPIN K， et al. Modulatory Effects of Alpha-Mangostin Mediated by SIRT1/3-FOXO3a Pathway in Oxidative Stress-Induced Neuronal Cells ［J］. Front Nutr， 2022， 8： 714463. doi:10.3389/fnut.2021.714463 doi: 10.3389/fnut.2021.714463
20	RUANKHAM W， SUWANJANG W， WONGCHITRAT P， et al. Sesamin and sesamol attenuate H2O2-induced oxidative stress on human neuronal cells via the SIRT1-SIRT3-FOXO3a signaling pathway ［J］. Nutr Neurosci， 2021， 24（2）： 90-101. doi:10.1080/1028415x.2019.1596613 doi: 10.1080/1028415x.2019.1596613
21	金晶，刘雨朦，张栋，等. 缺氧条件下CK1δ和PER1可调控BV2细胞的线粒体形态［J］. 实用医学杂志， 2021， 37（9）： 1111-1116. doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2021.09.003 doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2021.09.003
22	ZUO H J， WANG P X， REN X Q， et al. Gastrodin Regulates PI3K/AKT-Sirt3 Signaling Pathway and Proinflammatory Mediators in Activated Microglia ［J］. Mol Neurobiol， 2023， Doi： 10.1007/s12035-023-03743-8 . Online ahead of print. doi: 10.1007/s12035-023-03743-8
23	JIANG Y， XU N. The Emerging Role of Autophagy-Associated lncRNAs in the Pathogenesis of Neurodegenerative Diseases ［J］. Int J Mol Sci， 2023， 24（11）： 9686. doi:10.3390/ijms24119686 doi: 10.3390/ijms24119686
24	YU S， YU M， HE X， et al. KCNQ1OT1 promotes autophagy by regulating miR-200a/FOXO3/ATG7 pathway in cerebral ischemic stroke ［J］. Aging Cell， 2019， 18（3）： 12940. doi:10.1111/acel.12940 doi: 10.1111/acel.12940
25	XU S， HUANG P， YANG J， et al. Calycosin alleviates cerebral ischemia/reperfusion injury by repressing autophagy via STAT3/FOXO3a signaling pathway ［J］. Phytomedicine， 2023， 115： 154845. doi:10.1016/j.phymed.2023.154845 doi: 10.1016/j.phymed.2023.154845
26	ZHAO Y， HONG Z， LIN Y， et al. Exercise pretreatment alleviates neuroinflammation and oxidative stress by TFEB-mediated autophagic flux in mice with ischemic stroke ［J］. Exp Neurol， 2023， 364： 114380. doi:10.1016/j.expneurol.2023.114380 doi: 10.1016/j.expneurol.2023.114380
27	ZHANG X， WANG L， LI B， et al. Targeting Mitochondrial Dysfunction in Neurodegenerative Diseases： Expanding the Therapeutic Approaches by Plant-Derived Natural Products ［J］. Pharmaceuticals （Basel）， 2023， 16（2）： 277. doi:10.3390/ph16020277 doi: 10.3390/ph16020277
28	CHECLER F， GOIRAN T， COSTA C A. Presenilins at the crossroad of a functional interplay between PARK2/PARKIN and PINK1 to control mitophagy： Implication for neurodegenerative diseases ［J］. Autophagy， 2017， 13（11）： 2004-2005. doi:10.1080/15548627.2017.1363950 doi: 10.1080/15548627.2017.1363950
29	ANAMIKA， ROY A， TRIGUN S K. Hippocampus mitochondrial MnSOD activation by a SIRT3 activator， honokiol， correlates with its deacetylation and upregulation of FoxO3a and PGC1α in a rat model of ammonia neurotoxicity ［J］. Cell Biochem. 2023， 124（4）： 606-618. doi:10.1002/jcb.30393 doi: 10.1002/jcb.30393
30	HU J G， LIU T， FU F， et al. Omentin1 ameliorates myocardial ischemia-induced heart failure via SIRT3/FOXO3a-dependent mitochondrial dynamical homeostasis and mitophagy ［J］. J Transl Med， 2022， 20（1）： 447. doi:10.1186/s12967-022-03642-x doi: 10.1186/s12967-022-03642-x
31	ISLAM F， NAFADY M H， ISLAM M R， et al. Resveratrol and neuroprotection： an insight into prospective therapeutic approaches against alzheimer`s disease from bench to bedside ［J］. Mol Neurobiol， 2022， 59（7）： 4384-4404. doi:10.1007/s12035-022-02859-7 doi: 10.1007/s12035-022-02859-7
32	GREENWOOD E K， ANGELOVA D M， BÜCHER HM I， et al. The AICD fragment of APP initiates a FoxO3a mediated response via FANCD2 ［J］. Mol Cell Neurosci， 2022， 122： 103760. doi:10.1016/j.mcn.2022.103760 doi: 10.1016/j.mcn.2022.103760
33	WANG Y P， LIN Y， WANG L H， et al. TREM2 ameliorates neuroinflammatory response and cognitive impairment via PI3K/AKT/FoxO3a signaling pathway in Alzheimer`s disease mice ［J］. Aging， 2020，12（20）： 20862-20879. doi:10.18632/aging.104104 doi: 10.18632/aging.104104
34	FU X F， LIU J， XIE J J， et al. Identification of potential therapeutic and diagnostic characteristics of alzheimer disease by targeting the miR-132-3p/FoxO3a-PPM1F axis in APP/PS1 mice ［J］. Brain Res， 2022， 1790： 147983 . doi:10.1016/j.brainres.2022.147983 doi: 10.1016/j.brainres.2022.147983
35	BOSE S， NAG T C， DEY S， et al. Therapeutic Potential of Low-Intensity Magnetic Field Stimulation in 6-Hydroxydopamine Rat Model of Parkinson's Disease： From Inflammation to Motor Function ［J］. Ann Neurosci， 2023， 30（1）： 11-19. doi:10.1177/09727531221117634 doi: 10.1177/09727531221117634
36	CONDE M A， ALZA N P， FUNK M I， et al. α-Synuclein Attenuates Maneb Neurotoxicity through the Modulation of Redox-Sensitive Transcription Factors ［J］. Oxid Med Cell Longev， 2023， 2023： 5803323. doi:10.1155/2023/5803323 doi: 10.1155/2023/5803323
37	KHAN Z A， SUMSUZZMAN D M， CHOI J， et al. Neurodegenerative effect of DAPK1 after cerebral hypoxia-ischemia is associated with its post-transcriptional and signal transduction regulations： A systematic review and meta-analysis ［J］. Ageing Res Rev， 2022， 76： 101593. doi:10.1016/j.arr.2022.101593 doi: 10.1016/j.arr.2022.101593
38	PALLABI B， BISWAS A， BISWAS S C. Brain-enriched miR-128： Reduced in exosomes from Parkinson's patient plasma， improves synaptic integrity， and prevents 6-OHDA mediated neuronal apoptosis ［J］. Front Cell Neurosci， 2023， 16： 1037903. doi:10.3389/fncel.2022.1037903 doi: 10.3389/fncel.2022.1037903
39	刘菡，罗永杰. 槲皮苷对帕金森病细胞模型中PC12细胞的保护作用［J］. 中国临床药理学杂志， 2020， 36（15）： 2286-2289， 2298.
40	ZHANG X， ZHANG F， YAO F， et al. Bergenin has neuroprotective effects in mice with ischemic stroke through antioxidative stress and anti-inflammation via regulating Sirt1/FOXO3a/NF-κB signaling ［J］. Neuroreport， 2022， 33（13）： 549-560. doi:10.1097/wnr.0000000000001789 doi: 10.1097/wnr.0000000000001789
41	QU Y Y， CAO J L， WANG D， et al. 14，15-epoxyeicosatrienoic acid protect against glucose deprivation and reperfusion-induced cerebral microvascular endothelial cells injury by modulating mitochondrial autophagy via SIRT1/FOXO3a signaling pathway and TSPO protein ［J］. Front Cell Neurosci， 2022， 16： 888836. doi:10.3389/fncel.2022.888836 doi: 10.3389/fncel.2022.888836
42	ZHOU F， WANG Y K， ZHANG C G， et al. miR-19a/b-3p promotes inflammation during cerebral ischemia/reperfusion injury via SIRT1/FoxO3/SPHK1 pathway ［J］. J Neuroinflammation， 2021， 18（1）： 122. doi:10.1186/s12974-021-02172-5 doi: 10.1186/s12974-021-02172-5
43	CHEN B， XIE C， SHI T， et al. Activation of Swell1 in microglia suppresses neuroinflammation and reduces brain damage in ischemic stroke ［J］. Neurobiol Dis， 2023， 176： 105936. doi:10.1016/j.nbd.2022.105936 doi: 10.1016/j.nbd.2022.105936
44	TAN J， LUO J， MENG C， et al. Syringin exerts neuroprotective effects in a rat model of cerebral ischemia through the FOXO3a/NF-κB pathway ［J］. Int Immunopharmacol， 2021， 90： 107268. doi:10.1016/j.intimp.2020.107268 doi: 10.1016/j.intimp.2020.107268
45	ZHAO Q， LI H， LI H， et al. Research progress of neuroinflam-mation-related cells in traumatic brain injury： A review ［J］. Medicine （Baltimore）， 2023， 102（25）： e34009. doi:10.1097/md.0000000000034009 doi: 10.1097/md.0000000000034009
46	MAIESE A， SPINA F， VISI G， et al. The Expression of FOXO3a as a Forensic Diagnostic Tool in Cases of Traumatic Brain Injury： An Immunohistochemical Study ［J］. Int J Mol Sci， 2023， 24（3）： 2584. doi:10.3390/ijms24032584 doi: 10.3390/ijms24032584
47	SUN L， ZHAO M， LIU M， et al. Suppression of FoxO3a attenuates neurobehavioral deficits after traumatic brain injury through inhibiting neuronal autophagy ［J］. Behav Brain Res， 2018， 337： 271-279. doi:10.1016/j.bbr.2017.08.042 doi: 10.1016/j.bbr.2017.08.042

[1]	许威,彭涛,曾梦柳. A1型星形胶质细胞：治疗神经退行性和神经炎性疾病的新靶点[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(23): 3143-3148.
[2]	鲁莹李勃谢晔万琪曾俊伟. miR⁃29c在神经系统的病理生理研究进展[J]. 实用医学杂志, 2021, 37(24): 3213-3217.
[3]	郭壮, 周利君. 星形胶质细胞-小胶质细胞的交互对话在神经炎症中的双重作用 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(18): 2432-2436.