收稿日期: 2025-07-23
网络出版日期: 2025-12-25
基金资助
广州市科技局基础研究计划市院联合资助项目(2025A03J4171)
Mendelian randomization analysis reveals causal associations of oral microbiome and circulating metabolites with biliary tract cancer
Received date: 2025-07-23
Online published: 2025-12-25
目的 通过孟德尔随机化（Mendelian randomization， MR）和中介分析，系统评估口腔菌群、循环代谢物与胆道恶性肿瘤（biliary tract cancer， BTC）的因果关系，并揭示代谢物的中介作用。 方法 数据源自中国国家基因库生命大数据平台和日本生物样本库，采用双样本双向MR与中介分析方法，以逆方差加权法为主进行因果推断，辅以贝叶斯加权MR、连锁不平衡评分回归、反向MR分析及敏感性检验。 结果 观察到13种唾液微生物（如Prevotella seregens mgs 811，P = 0.013，OR = 2.387）和19种舌背微生物（如Eikenella corrodens mgs 3538，P = 0.015，OR = 2.635）与BTC风险显著相关，同时发现直接胆红素（OR = 1.768）和铅（OR = 2.448）为风险因子，而锰（OR = 0.509）和瓜氨酸（OR = 0.440）为保护因子。中介分析显示，3种代谢物分别介导5种细菌对BTC产生间接影响，最高介导比例达10.3%。 结论 本研究表明口腔菌群、循环代谢物和BTC之间存在因果关联，为基于微生物-代谢轴的精准防治策略提供了理论依据。
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Objective To systematically evaluate the causal relationships between oral microbiota， circulating metabolites， and biliary tract cancer （BTC） using Mendelian randomization （MR） and mediation analysis， and to elucidate the mediatory role of metabolites. Methods Using two-sample bidirectional Mendelian randomization and mediation analysis， we analyzed data from the China National GeneBank Life Data Platform and the BioBank Japan. Primary causal inference was based on inverse variance weighting （IVW）， supplemented by Bayesian weighted MR， linkage disequilibrium score regression， reverse MR， and sensitivity analyses. Results Thirteen salivary microbial taxa （e.g.， Prevotella seregens mgs 811， P = 0.013， OR = 2.387） and nineteen tongue dorsum microbial taxa （e.g.， Eikenella corrodens mgs 3538， P = 0.015， OR = 2.635） demonstrated significant associations with BTC risk. Concurrently， direct bilirubin （OR = 1.768） and lead （OR = 2.448） were identified as risk factors， whereas manganese （OR = 0.509） and citrulline （OR = 0.440） were protective factors. Mediation analysis revealed that three blood metabolites indirectly mediated the effects of five bacterial taxa on BTC， with a maximum mediation proportion reaching 10.3%. Conclusion This study demonstrates causal associations among oral microbiota， circulating metabolites， and BTC， thereby providing a theoretical foundation for precision prevention and treatment strategies rooted in the microbiota-metabolite axis.
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