收稿日期: 2024-12-05
网络出版日期: 2025-03-20
基金资助
国家自然科学基金项目(82070184);四大慢病重大专项(2023ZD0501200);科技部雄安新区科技创新专项(2023XACX0004);北京高等学校卓越青年科学家计划资助项目(JWZQ20240101001);北京市自然科学基金项目(Z240019)
Opportunities and challenges of NK cell therapy
Received date: 2024-12-05
Online published: 2025-03-20
自然杀伤细胞（NK细胞）是天然免疫系统的一部分，可以不受主要组织相容性复合体（MHC）限制识别并消除异常细胞，在机体抗肿瘤、抗病毒、免疫调节中发挥着重要作用，因此NK细胞治疗在免疫细胞治疗领域颇有前景。嵌合抗原受体NK细胞治疗（CAR-NK）增加了NK细胞的靶向性和功能活性，进一步提升了NK细胞杀伤潜力，是当前及未来NK细胞治疗领域的研究热点。现阶段NK细胞治疗已在抗肿瘤、抗病毒及自身免疫性疾病中开展诸多临床试验。本文总结了当前NK细胞治疗在临床应用的研究现况，表明了NK细胞治疗是一项极具潜力的免疫细胞疗法，尽管面临着细胞持久性和肿瘤微环境抑制等挑战，但这一领域的发展前景依然广阔。
关键词： 自然杀伤细胞; 细胞治疗; 嵌合抗原受体NK细胞免疫疗法
丁亦扬 , 赵翔宇 . 自然杀伤细胞疗法的机遇与挑战[J]. 实用医学杂志, 2025 , 41(5) : 621 -627 . DOI: 10.3969/j.issn.1006-5725.2025.05.001
Natural killer （NK） cells are essential components of the innate immune system， characterized by their ability to identify and eliminate abnormal cells through receptors that operate independently of major histocompatibility complex （MHC） restriction. As a result， NK cells play a critical role in anti-tumor， antiviral， and immune regulatory responses. Chimeric antigen receptor NK cell therapy （CAR-NK） enhances the targeting specificity and functional activity of NK cells， thereby augmenting their cytotoxic potential and opening new avenues for cancer treatment. To date， numerous clinical trials have evaluated NK cell therapy for anti-tumor， antiviral， and autoimmune diseases. This article summarizes the current research status of NK cell therapy in clinical applications， highlighting its promising efficacy and safety as an innovative immunotherapy. Despite challenges such as limited cell persistence and tumor microenvironment suppression， the prospects for further development in this field remain promising.
| 1 | ZHANG X， GUO Y， JI Y， et al. Cytokine Release Syndrome After Modified CAR-NK Therapy in an Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patient： A Case Report ［J］. Cell Transplant， 2022， 31： 9636897221094244. doi:10.1177/09636897221094244 |
| 2 | DEPIL S， DUCHATEAU P， GRUPP S A， et al. ‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells： Development and challenges ［J］. Nat Rev Drug Discov， 2020， 19（3）： 185-199. doi:10.1038/s41573-019-0051-2 |
| 3 | ZHAO X Y， JIANG Q， JIANG H， et al. Expanded clinical-grade membrane-bound IL-21/4-1BBL NK cell products exhibit activity against acute myeloid leukemia in vivo ［J］. Eur J Immunol， 2020， 50（9）： 1374-1385. doi:10.1002/eji.201948375 |
| 4 | OBERSCHMIDT O， MORGAN M， HUPPERT V， et al. Development of Automated Separation， Expansion， and Quality Control Protocols for Clinical-Scale Manufacturing of Primary Human NK Cells and Alpharetroviral Chimeric Antigen Receptor Engineering ［J］. Hum Gene Ther Methods， 2019， 30（3）： 102-120. doi:10.1089/hgtb.2019.039 |
| 5 | WHALEN K A， RAKHRA K， MEHTA N K， et al. Engaging natural killer cells for cancer therapy via NKG2D， CD16A and other receptors ［J］. MAbs， 2023， 15（1）： 2208697. doi:10.1080/19420862.2023.2208697 |
| 6 | MENG F， ZHANG S， XIE J， et al. Leveraging CD16 fusion receptors to remodel the immune response for enhancing anti-tumor immunotherapy in iPSC-derived NK cells ［J］. J Hematol Oncol， 2023， 16（1）： 62. doi:10.1186/s13045-023-01455-z |
| 7 | MANSOUR A G， TENG K Y， LI Z， et al. Off-the-shelf CAR-engineered natural killer cells targeting FLT3 enhance killing of acute myeloid leukemia ［J］. Blood Adv， 2023， 7（20）： 6225-6239. doi:10.1182/bloodadvances.2022007405 |
| 8 | LIU E， MARIN D， BANERJEE P， et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors ［J］. N Engl J Med， 2020， 382（6）： 545-553. doi:10.1056/nejmoa1910607 |
| 9 | CARUSO S， DE ANGELIS B， DEL BUFALO F， et al. Safe and effective off-the-shelf immunotherapy based on CAR.CD123-NK cells for the treatment of acute myeloid leukaemia ［J］. J Hematol Oncol， 2022， 15（1）： 163. doi:10.1186/s13045-022-01376-3 |
| 10 | GANG M， MARIN N D， WONG P， et al. CAR-modified memory-like NK cells exhibit potent responses to NK-resistant lymphomas ［J］. Blood， 2020， 136（20）： 2308-2318. doi:10.1182/blood.2020006619 |
| 11 | ALBINGER N， BEXTE T， BUCHINGER L， et al. CRISPR/Cas9 Gene Editing of Immune Checkpoint Receptor NKG2A Improves the Efficacy of Primary CD33-CAR-NK Cells Against AML ［J］. Blood， 2022， 140（）： 4558-4559. doi:10.1182/blood-2022-169758 |
| 12 | PEIPP M， KLAUSZ K， BOJE A S， et al. Immunotherapeutic targeting of activating natural killer cell receptors and their ligands in cancer ［J］. Clin Exp Immunol， 2022， 209（1）： 22-32. doi:10.1093/cei/uxac028 |
| 13 | WU S Y， FU T， JIANG Y Z， et al. Natural killer cells in cancer biology and therapy ［J］. Mol Cancer， 2020， 19（1）： 120. doi:10.1186/s12943-020-01238-x |
| 14 | CHEN Y， LU D， CHUROV A， et al. Research Progress on NK Cell Receptors and Their Signaling Pathways ［J］. Mediators Inflamm， 2020， 2020： 6437057. doi:10.1155/2020/6437057 |
| 15 | ACHARYA S， BASAR R， DAHER M， et al. CD28 Costimulation Augments CAR Signaling in NK Cells via the LCK/CD3ζ/ZAP70 Signaling Axis ［J］. Cancer Discov， 2024， 14（10）： 1879-1900. doi:10.1158/2159-8290.cd-24-0096 |
| 16 | CHANG Y， JIN G， LUO W， et al. Engineered human pluripotent stem cell-derived natural killer cells with PD-L1 responsive immunological memory for enhanced immunotherapeutic efficacy ［J］. Bioact Mater， 2023， 27： 168-180. doi:10.1016/j.bioactmat.2023.03.018 |
| 17 | ZHUANG X， LONG E O. NK Cells Equipped With a Chimeric Antigen Receptor That Overcomes Inhibition by HLA Class I for Adoptive Transfer of CAR-NK Cells ［J］. Front Immunol， 2022， 13： 840844. doi:10.3389/fimmu.2022.840844 |
| 18 | HUANG Y， ZENG J， LIU T， et al. DNAM1 and 2B4 Costimulatory Domains Enhance the Cytotoxicity of Anti-GPC3 Chimeric Antigen Receptor-Modified Natural Killer Cells Against Hepatocellular Cancer Cells in vitro ［J］. Cancer Manag Res， 2020， 12： 3247-3255. doi:10.2147/cmar.s253565 |
| 19 | ZHAO X Y， XU Z L， MO X D， et al. Preemptive donor-derived anti-CD19 CAR T-cell infusion showed a promising anti-leukemia effect against relapse in MRD-positive B-ALL after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation ［J］. Leukemia， 2022， 36（1）： 267-270. doi:10.1038/s41375-021-01351-w |
| 20 | DIORIO C， TEACHEY D T， GRUPP S A. Allogeneic chimeric antigen receptor cell therapies for cancer： progress made and remaining roadblocks ［J］. Nat Rev Clin Oncol， 2024， 22（1）： 10-27. doi:10.1038/s41571-024-00959-y |
| 21 | 石亚群， 俞妍慧. 嵌合抗原受体T细胞治疗致细胞因子释放综合征与神经毒性的现状及展望 ［J］. 实用医学杂志， 2021， 37（2）： 268-271. |
| 22 | DULéRY R， PICCINELLI S， BEG M S， et al. Haploidentical hematopoietic cell transplantation as a platform for natural killer cell immunotherapy ［J］. Am J Hematol， 2024， 99（12）： 2340-2350. doi:10.1002/ajh.27471 |
| 23 | BERRIEN-ELLIOTT M M， BECKER-HAPAK M， CASHEN A F， et al. Systemic IL-15 promotes allogeneic cell rejection in patients treated with natural killer cell adoptive therapy ［J］. Blood， 2022， 139（8）： 1177-1183. doi:10.1182/blood.2021011532 |
| 24 | RUBNITZ J E， INABA H， RIBEIRO R C， et al. NKAML： a pilot study to determine the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia ［J］. J Clin Oncol， 2010， 28（6）： 955-959. doi:10.1200/jco.2009.24.4590 |
| 25 | QIAN W， LEI W， LIU H， et al. Safety and Feasibility of a 41BB Co-Stimulated CD19 CAR-NK Cell Therapy in Refractory/Relapsed Large B-Cell Lymphoma ［J］. Blood， 2024， 144： 7209. doi:10.1182/blood-2024-202988 |
| 26 | DARRAH J M， VARADARAJAN I， MEHTA A， et al. Efficacy and Safety of TAK-007， Cord Blood-Derived CD19 CAR-NK Cells， in Adult Patients with Relapsed/Refractory （R/R） B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma （NHL） ［J］. Blood， 2024， 144： 95. doi:10.1182/blood-2024-194807 |
| 27 | BACHANOVA V， GHOBADI A， PATEL K， et al. Safety and Efficacy of FT596， a First-in-Class， Multi-Antigen Targeted， Off-the-Shelf， iPSC-Derived CD19 CAR NK Cell Therapy in Relapsed/Refractory B-Cell Lymphoma ［J］. Blood， 2021， 138（）： 823. doi:10.1182/blood-2021-151185 |
| 28 | TANG X， YANG L， LI Z， et al. First-in-man clinical trial of CAR NK-92 cells： safety test of CD33-CAR NK-92 cells in patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia ［J］. Am J Cancer Res， 2018， 8（6）： 1083-1089. |
| 29 | SAUTER C S， BORTHAKUR G， MOUNTJOY L， et al. A Phase 1 Study of NKX101， a Chimeric Antigen Receptor Natural Killer （CAR-NK） Cell Therapy， with Fludarabine and Cytarabine in Patients with Acute Myeloid Leukemia ［J］. Blood， 2023， 142： 2097. doi:10.1182/blood-2023-173582 |
| 30 | HUANG R， WEN Q， WANG X， et al. Off-the-Shelf CD33 CAR-NK Cell Therapy for Relapse/Refractory AML： First-in-Human， Phase I Trial ［J］. Blood， 2022， 140（）： 7450-7451. doi:10.1182/blood-2022-170712 |
| 31 | MAAKARON J E， SEICHTER C， WANGEN R， et al. Phase I Study of FT538 + Daratumumab for Treatment of r/r AML ［J］. Blood， 2023， 142（）： 4842. doi:10.1182/blood-2023-189132 |
| 32 | DHAKAL B， BERDEJA J G， GREGORY T， et al. Interim Phase I Clinical Data of FT576 As Monotherapy and in Combination with Daratumumab in Subjects with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma ［J］. Blood， 2022， 140（）： 4586-4587. doi:10.1182/blood-2022-166994 |
| 33 | 孙昭晨， 蒋君妍， 陈一天. CAR-T细胞在结直肠癌治疗方面的研究进展 ［J］. 实用医学杂志， 2024， 40（18）： 2640-2646. |
| 34 | STERNER R C， STERNER R M. CAR-T cell therapy： current limitations and potential strategies ［J］. Blood Cancer J， 2021， 11（4）： 69. doi:10.1038/s41408-021-00459-7 |
| 35 | JOGALEKAR M P， RAJENDRAN R L， KHAN F， et al. CAR T-Cell-Based gene therapy for cancers： new perspectives， challenges， and clinical developments ［J］. Front Immunol， 2022， 13： 925985. doi:10.3389/fimmu.2022.925985 |
| 36 | CHO Y， DOH J. The extracellular matrix in solid tumor immunotherapy ［J］. Trends Immunol， 2024， 45（9）： 705-714. doi:10.1016/j.it.2024.07.009 |
| 37 | HO W J， JAFFEE E M， ZHENG L. The tumour microenvironment in pancreatic cancer?clinical challenges and opportunities ［J］. Nat Rev Clin Oncol， 2020， 17（9）： 527-540. doi:10.1038/s41571-020-0363-5 |
| 38 | TERRéN I， ORRANTIA A， VITALLé J， et al. NK Cell Metabolism and Tumor Microenvironment ［J］. Front Immunol， 2019， 10： 2278. doi:10.3389/fimmu.2019.02278 |
| 39 | ZHENG X， QIAN Y， FU B， et al. Mitochondrial fragmentation limits NK cell-based tumor immunosurveillance ［J］. Nat Immunol， 2019， 20（12）： 1656-1667. doi:10.1038/s41590-019-0511-1 |
| 40 | GARCIA-CHAGOLLAN M， CARRANZA-TORRES I E， CARRANZA-ROSALES P， et al. Expression of NK Cell Surface Receptors in Breast Cancer Tissue as Predictors of Resistance to Antineoplastic Treatment ［J］. Technol Cancer Res Treat， 2018， 17： 1533033818764499. doi:10.1177/1533033818764499 |
| 41 | ZHANG P F， GAO C， HUANG X Y， et al. Cancer cell-derived exosomal circUHRF1 induces natural killer cell exhaustion and may cause resistance to anti-PD1 therapy in hepatocellular carcinoma ［J］. Mol Cancer， 2020， 19（1）： 110. doi:10.1186/s12943-020-01222-5 |
| 42 | YU S， YAO X. Advances on immunotherapy for osteosarcoma ［J］. Mol Cancer， 2024， 23（1）： 192. doi:10.1186/s12943-024-02105-9 |
| 43 | VELUCHAMY J P， LOPEZ-LASTRA S， SPANHOLTZ J， et al. In Vivo Efficacy of Umbilical Cord Blood Stem Cell-Derived NK Cells in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer ［J］. Front Immunol， 2017， 8： 87. doi:10.3389/fimmu.2017.00087 |
| 44 | ZHANG Q， ZHANG H， DING J， et al. Combination Therapy with EpCAM-CAR-NK-92 Cells and Regorafenib against Human Colorectal Cancer Models ［J］. J Immunol Res， 2018， 2018： 4263520. doi:10.1155/2018/4263520 |
| 45 | LIU T， DAI X， XU Y， et al. CD22 is a potential target of CAR-NK cell therapy for esophageal squamous cell carcinoma ［J］. J Transl Med， 2023， 21（1）： 710. doi:10.1186/s12967-023-04409-8 |
| 46 | NANGIA C， SOON-SHIONG P， RABIZADEH S， et al. 358P - Complete responses in patients with second-line or greater metastatic triple negative breast cancer （TNBC） following first-in-human immunotherapy combining NK and T cell activation with off-the-shelf high-affinity CD16 NK cell line （haNK） ［J］. Annals Oncol， 2019， 30： v130. doi:10.1093/annonc/mdz242.053 |
| 47 | HONG G， CHEN X， SUN X， et al. Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations ［J］. Precis Clin Med， 2019， 2（4）： 235-245. doi:10.1093/pcmedi/pbz023 |
| 48 | CóZAR B， GREPPI M， CARPENTIER S， et al. Tumor-Infiltrating Natural Killer Cells ［J］. Cancer Discov， 2021， 11（1）： 34-44. doi:10.1158/2159-8290.cd-20-0655 |
| 49 | CURSONS J， SOUZA-FONSECA-GUIMARAES F， FOROUTAN M， et al. A Gene Signature Predicting Natural Killer Cell Infiltration and Improved Survival in Melanoma Patients ［J］. Cancer Immunol Res， 2019， 7（7）： 1162-1174. doi:10.1158/2326-6066.cir-18-0500 |
| 50 | PAGE A， CHUVIN N， VALLADEAU-GUILEMOND J， et al. Development of NK cell-based cancer immunotherapies through receptor engineering ［J］. Cell Mol Immunol， 2024， 21（4）： 315-331. doi:10.1038/s41423-024-01145-x |
| 51 | XIAO L， CEN D， GAN H， et al. Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients ［J］. Mol Ther， 2019， 27（6）： 1114-1125. doi:10.1016/j.ymthe.2019.03.011 |
| 52 | NG Y Y， TAY J C K， WANG S. CXCR1 Expression to Improve Anti-Cancer Efficacy of Intravenously Injected CAR-NK Cells in Mice with Peritoneal Xenografts ［J］. Mol Ther Oncolytics， 2020， 16： 75-85. doi:10.1016/j.omto.2019.12.006 |
| 53 | CARLSTEN M， LEVY E， KARAMBELKAR A， et al. Efficient mRNA-Based Genetic Engineering of Human NK Cells with High-Affinity CD16 and CCR7 Augments Rituximab-Induced ADCC against Lymphoma and Targets NK Cell Migration toward the Lymph Node-Associated Chemokine CCL19 ［J］. Front Immunol， 2016， 7： 105. doi:10.3389/fimmu.2016.00105 |
| 54 | SHIN S H， LEE Y E， YOON H N， et al. An innovative strategy harnessing self-activating CAR-NK cells to mitigate TGF-β1-driven immune suppression ［J］. Biomaterials， 2024， 314： 122888. doi:10.1016/j.biomaterials.2024.122888 |
| 55 | SHAIM H， SHANLEY M， BASAR R， et al. Targeting the αv integrin/TGF-β axis improves natural killer cell function against glioblastoma stem cells ［J］. J Clin Invest， 2021， 131（14）： e142116. doi:10.1172/jci142116 |
| 56 | ZUO W， ZHAO X. Natural killer cells play an important role in virus infection control： Antiviral mechanism， subset expansion and clinical application ［J］. Clin Immunol， 2021， 227： 108727. doi:10.1016/j.clim.2021.108727 |
| 57 | SáNCHEZ-GAONA N， GALLEGO-CORTéS A， ASTORGA-GAMAZA A， et al. NKG2C and NKG2A coexpression defines a highly functional antiviral NK population in spontaneous HIV control ［J］. JCI Insight， 2024， 9（20）： e182660. doi:10.1172/jci.insight.182660 |
| 58 | JUAN X， FAN Z， CAO X， et al. CD56（bright） NK cell expansion correlated with EBV reactivation control post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation ［J］. Ann Hematol， 2024， 103（9）： 3723-3735. doi:10.1007/s00277-024-05827-4 |
| 59 | YU X X， SHANG Q N， LIU X F， et al. Donor NKG2C homozygosity contributes to CMV clearance after haploidentical transplantation ［J］. JCI Insight， 2022， 7（3）： e149120. doi:10.1172/jci.insight.149120 |
| 60 | SHANG Q N， YU X X， XU Z L， et al. Expanded clinical-grade NK cells exhibit stronger effects than primary NK cells against HCMV infection ［J］. Cell Mol Immunol， 2023， 20（8）： 895-907. doi:10.1038/s41423-023-01046-5 |
| 61 | SCHETT G， JUNE C H. CAR T cells in autoimmune disease： On the road to remission ［J］. Immunity， 2024， 57（12）： 2705-2709. doi:10.1016/j.immuni.2024.10.011 |
| 62 | REIGHARD S D， CRANERT S A， RANGEL K M， et al. Therapeutic Targeting of Follicular T Cells with Chimeric Antigen Receptor-Expressing Natural Killer Cells ［J］. Cell Rep Med， 2020， 1（1）： 100003. doi:10.1016/j.xcrm.2020.100003 |
/
| 〈 |
|
〉 |