收稿日期: 2023-05-14
网络出版日期: 2023-12-19
基金资助
湖南省卫生健康委员会科研项目(20210278)
Molecular mechanism of Mettl14 mediated m6A modification in improving myocardial infarction
Received date: 2023-05-14
Online published: 2023-12-19
目的 探索甲基转移酶样14（METTL14）介导的N6-甲基腺苷（m6A）修饰在心肌梗死（MI）中的生物学作用。 方法 将小鼠随机分为4组，每组10只：Sham+AAV9-NC组、Sham+AAV9-METTL14组、MI+AAV9-NC组和MI+AAV9-METTL14组。各组小鼠分别在MI诱导前1周将AAV9-METTL14或AAV9-NC通过尾静脉注射到小鼠体内。通过经胸超声心动图无创测量心脏功能，并采用免疫荧光测定小鼠微血管损伤和内皮线粒体功能障碍。从小鼠心肌组织中分离CMECs，对细胞进行去氧葡萄糖（OGD）处理。 结果 METTL14在MI小鼠心脏组织以及OGD处理的CMECs中下调。与Sham+AAV9-NC组小鼠相比，MI +AAV9-NC组小鼠中VE-cadherin表达显著下调（P < 0.05），线粒体ROS水平显著增加（P < 0.05）。MI+AAV9-METTL14抑制了这些变化，并增强了小鼠的心脏功能。与NC组相比，在OGD组CMECs细胞中观察到线粒体ROS水平显著增加（P < 0.05）。CMECs细胞中METTL14敲低加剧了ROS水平（P < 0.05），当加入USP48过表达质粒则逆转了这些变化（P < 0.05）。 结论 METTL14在MI中低表达，并通过增加CMECs细胞USP48的m6A修饰水平以降低其稳定性，从而介导CMECs细胞线粒体功能障碍。
郑学斌 , 沙莎 , 杨慧琼 , 刘恋 . Mettl14介导的m6A修饰对改善心肌梗死的分子机制[J]. 实用医学杂志, 2023 , 39(21) : 2754 -2760 . DOI: 10.3969/j.issn.1006-5725.2023.21.011
Objective To investigate the biological role of methyltransferase-like 14 （METTL14）-mediated m6A modification in myocardial infarction （MI）. Methods A total of 40 mice were randomly divided into 4 groups： Sham+AAV9-NC group （n = 10）， Sham+AAV9-METTL14 group （n = 10）， MI+AAV9-NC group （n = 10） and MI+AAV9-METTL14 group （n = 10）. Mice in each group were injected with AAV9-METTL14 or AAV9-NC through the tail vein one week before MI induction. Cardiac function was measured non-invasively by transthoracic echocardiography， and microvascular injury were measured by immunofluorescence. CMECs were isolated from mouse myocardial tissue， and the cells were treated with oxygen-glucose deprivation （OGD）. Results METTL14 was downregulated in MI mouse heart tissue as well as in OGD-treated CMECs. Compared with the Sham+AAV9-NC group， the expression of VE-cadherin was significantly down-regulated （P < 0.05）， ROS levels increased significantly （P < 0.05） in the MI+AAV9-NC group. MI+AAV9-METTL14 suppressed these changes and enhanced cardiac function in mice. Compared with the NC group， a significant increase in mitochondrial ROS levels was observed in the OGD group （P < 0.05）. Knockdown of METTL14 in CMECs exacerbated ROS levels （P < 0.05）， and the addition of USP48 overexpression plasmid reversed these changes （P < 0.05）. Conclusion METTL14 was lowly expressed in MI and mediates mitochondrial dysfunction in CMECs by increasing the m6A modification level of USP48 in CMECs to reduce its stability.
| 1 | 王天杰， 董军乐， 王妍， 等. 急性ST段抬高型心肌梗死合并慢性闭塞病变的近远期预后分析［J］. 中华心血管病杂志， 2021， 49（6）： 580-585. |
| 2 | 张师儒， 李瑞雪， 焦云娣， 等. 梗死面积对急性ST段抬高型心肌梗死患者预后的预测价值［J］. 中华内科杂志， 2021， 60（8）： 751-756. |
| 3 | 邱依聆， 陈乐， 江燕萍. 重金属暴露影响DNA甲基化并导致先天性心脏病发生的研究进展［J］. 实用医学杂志， 2021， 37（5）： 692-695. |
| 4 | WU S， ZHANG S， WU X， et al. m6A RNA methylation in cardiovascular diseases［J］. Mol Ther， 2020， 28（10）： 2111-2119. |
| 5 | PARAMASIVAM A， VIJAYASHREE PRIYADHARSINI J， RAGHUNANDHAKUMAR S. N6-adenosine methylation （m6A）： a promising new molecular target in hypertension and cardiovascular diseases［J］. Hypertens Res， 2020， 43（2）： 153-154. |
| 6 | MENG L， LIN H， HUANG X， et al. METTL14 suppresses pyroptosis and diabetic cardiomyopathy by downregulating TINCR lncRNA［J］. Cell Death Dis， 2022， 13（1）： 38. |
| 7 | MARUYAMA K， NAEMURA K， YOSHIHARA K， et al. Surgical protocol for permanent ligation of the left anterior descending coronary artery in mice to generate a model of myocardial infarction［J］. STAR Protoc， 2021， 2（3）： 100775. |
| 8 | LI S， CHEN J， LIU M， et al. Protective effect of HINT2 on mitochondrial function via repressing MCU complex activation attenuates cardiac microvascular ischemia-reperfusion injury［J］. Basic Res Cardiol， 2021， 116（1）： 65. |
| 9 | CROOKS D R， MAIO N， LANG M， et al. Mitochondrial DNA alterations underlie an irreversible shift to aerobic glycolysis in fumarate hydratase-deficient renal cancer［J］. Sci Signal， 2021， 14（664）： eabc4436. |
| 10 | 韩娟娟， 张新安， 艾福录. m6A RNA甲基化修饰异常在肿瘤中的作用［J］. 中国生物化学与分子生物学报， 2020， 36（4）： 383-391. |
| 11 | WANG X， FENG J， XUE Y， et al. Structural basis of N6-adenosine methylation by the METTL3-METTL14 complex［J］. Nature， 2016， 534（7608）： 575-578. |
| 12 | ZHANG B， JIANG H， DONG Z， et al. The critical roles of m6A modification in metabolic abnormality and cardiovascular diseases［J］. Genes Dis， 2021， 8（6）： 746-758. |
| 13 | ZHANG R， QU Y， JI Z， et al. METTL3 mediates Ang-II-induced cardiac hypertrophy through accelerating pri-miR-221/222 maturation in an m6A-dependent manner［J］. Cell Mol Biol Lett， 2022， 27（1）： 55. |
| 14 | ZHAO K， YANG C， ZHANG J， et al. METTL14improves cardiomyocyte proliferation upon myocardial infarction via upregulating miR-17-3p in a DGCR8-dependent manner［J］. Cell Death Discov， 2021， 7（1）： 291. |
| 15 | LI T， ZHUANG Y， YANG W， et al. Silencing ofMETTL14attenuates cardiac fibrosis induced by myocardial infarction via inhibiting the activation of cardiac fibroblasts［J］. FASEB J， 2021， 35（2）： e21162. |
| 16 | CHEN J， NING Y， ZHANG H， et al. METTL14-dependent m6A regulates vascular calcification induced by indoxyl sulfate［J］. Life Sci， 2019， 239： 117034. |
| 17 | JIAN D， WANG Y， JIAN L， et al. METTL14 aggravates endothelial inflammation and atherosclerosis by increasing FOXO1 N6-methyladeosine modifications［J］. Theranostics， 2020， 10（20）： 8939-8956. |
| 18 | PANG P， QU Z， YU S， et al. Mettl14 attenuates cardiac ischemia/reperfusion injury by regulating wnt1/β-catenin signaling pathway［J］. Front Cell Dev Biol， 2021， 9： 762853. |
| 19 | AGHAJANI NARGESI A， ZHU X Y， ZHANG L， et al. Renovascular Hypertension Induces Myocardial Mitochondrial Damage， Contributing to Cardiac Injury and Dysfunction in Pigs With Metabolic Syndrome［J］. Am J Hypertens， 2019， 34（2）： 172-182. |
| 20 | ZHANG Y， WANG Y， XU J， et al. Melatonin attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury via improving mitochondrial fusion/mitophagy and activating the AMPK-OPA1 signaling pathways［J］. J Pineal Res， 2019， 66（2）： e12542. |
| 21 | DU L， LI Y， KANG M， et al. USP48 is upregulated by Mettl14 to attenuate hepatocellular carcinoma via regulating SIRT6 stabilization［J］. Cancer Res， 2021， 81（14）： 3822-3834. |
| 22 | CAI X， LIANG C， ZHANG M， et al. N6-methyladenosine modification and metabolic reprogramming of digestive system malignancies［J］. Cancer Lett， 2022， 544： 215815. |
/
| 〈 |
|
〉 |