miRNA-155-5P靶向调控SOCS1调节JAK2/STAT3信号通路对狼疮性肾炎肾脏损伤的影响

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.09.003

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨miRNA-155-5P靶向调控细胞因子信号传导抑制蛋白1（SOCS1）调节Janus激酶2（JAK2）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号通路对狼疮性肾炎肾脏损伤的作用机制。方法选取30只雌性MRL-faslpr狼疮模型小鼠随机分为模型组、抑制对照组（antagomir NC组）、miR-155-5p抑制组（miR-155-5p antagomir）、抑制miR-155-5p + 干扰对照组（miR-155-5p antagomir + shRNA control）、抑制miR-155-5p + SOCS1干扰对照组（miR-155-5p antagomir + SOCS1 shRNA组），每组各6只。给予腺相关病毒miR-155-5p antagomir、antagomir NC、SOCS1 shRNA、shRNA control进行干预。另设相同周龄C57BL/6小鼠6只，作为正常组，给予同等量生理盐水。观察各组小鼠血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）水平、小鼠肾脏病理学变化、小鼠肾组织miRNA-155-5p、SOCS1、磷酸化JAK2（p-JAK2）、磷酸化STAT3（p-STAT3）的表达水平。结果（1）与正常组相比，模型组小鼠BUN、Scr水平、肾组织中miR-155-5p和p-JAK2、p-STAT3蛋白的表达水平均显著升高（P < 0.01），肾组织中SOCS1的表达水平显著下降（P<0.01）；与模型组和antagomir NC组相比，miR-155-5p antagomir小鼠BUN、Scr水平、肾组织中miR-155-5p和p-JAK2、p-STAT3蛋白的表达水平则明显下降（P < 0.01），miR-155-5p antagomir小鼠肾组织中SOCS1的表达水平有所升高（P < 0.01）；与miR-155-5p antagomir和miR-155-5p antagomir + shRNA control相比，miR-155-5p antagomir + SOCS1 shRNA组小鼠BUN、SCr水平、肾组织中miR-155-5p和p-JAK2、p-STAT3蛋白的表达水平明显升高（P < 0.01），而miR-155-5p antagomir + SOCS1 shRNA组小鼠肾组织中SOCS1的表达水平下降（P < 0.01）。（2）与正常组相比，模型组小鼠肾脏病理可见到肾小球萎缩、肾小管间质大量炎细胞浸润，甚至部分肾小管坏死。相比于模型组和antagomir NC组，miR-155-5p antagomir小鼠的肾组织中肾小球萎缩、肾小管坏死以及炎症细胞浸润有所改善。与miR-155-5p antagomir组及miR-155-5p antagomir + shRNA control组相比，miR-155-5p antagomir + SOCS1 shRNA组小鼠的肾小球萎缩、肾小管坏死及炎症细胞浸润有显著改善。结论 miR-155-5p靶向调控SOCS1促进MRL-faslpr狼疮模型小鼠肾脏损伤，其机制可能与激活JAK2/STAT3信号通路有关。

关键词: 狼疮性肾炎, miR-155-5p, 细胞因子信号传导抑制蛋白1, JAK2/STAT3信号通路

Abstract:

Objective To investigate the effect and mechanism of miR-155-5p targeting suppressor of cytokine signaling 1 （SOCS1） in regulating the Janus kinase 2 （JAK2）/signal transducer and activator of transcription 3 （STAT3） signaling pathway in renal injury associated with lupus nephritis （LN）. Methods Thirty female MRL-faslpr lupus model mice were randomly divided into five groups （n = 6 per group）： the model group， the antagomir NC group， the miR-155-5p antagomir group， the miR-155-5p antagomir + shRNA control group， and the miR-155-5p antagomir + SOCS1 shRNA group. The mice were treated with adeno-associated virus vectors carrying miR-155-5p antagomir， antagomir NC， SOCS1 shRNA， or shRNA control. Additionally， six age-matched C57BL/6 mice served as a control group and received an equivalent volume of saline. Serum blood urea nitrogen （BUN） and creatinine （Scr） levels， renal histopathological changes， and the expression levels of miR-155-5p， SOCS1， phosphorylated JAK2 （p-JAK2）， and phosphorylated STAT3 （p-STAT3） in renal tissues were evaluated. Results Compared with the normal group， the model group exhibited significantly elevated levels of BUN， Scr， miR-155-5p， p-JAK2， and p-STAT3 proteins in the kidneys （P < 0.01）， while the expression level of SOCS1 was markedly reduced （P < 0.01）. Compared with both the model group and the antagomir NC group， the miR-155-5p antagomir group showed decreased levels of BUN， Scr， miR-155-5p， p-JAK2， and p-STAT3 proteins （P < 0.01）， along with a significant increase in SOCS1 expression （P < 0.01）. Similarly， compared with the miR-155-5p antagomir group and the miR-155-5p antagomir + shRNA control group， the miR-155-5p antagomir + SOCS1 shRNA group demonstrated significantly higher levels of BUN， Scr， miR-155-5p， p-JAK2， and p-STAT3 proteins （P < 0.01）， while SOCS1 expression was notably decreased （P < 0.01）. Renal pathology analysis revealed that， compared to the normal group， the model group exhibited glomerular atrophy， extensive infiltration of inflammatory cells in the renal tubulointerstitial region， and partial renal tubular necrosis. In contrast， the miR-155-5p antagomir group showed marked improvements in glomerular atrophy， tubular necrosis， and inflammatory cell infiltration compared with the model group and antagomir NC group. Furthermore， compared with the miR-155-5p antagomir group and the miR-155-5p antagomir + shRNA control group， the miR-155-5p antagomir + SOCS1 shRNA group exhibited more severe glomerular atrophy， tubular necrosis， and inflammatory cell infiltration. Conclusion MiR-155-5p exacerbates renal damage in MRL-faslpr lupus model mice by targeting SOCS1， potentially through the activation of the JAK2/STAT3 signaling pathway.

Key words: lupus nephritis, miR-155-5p, suppressor of cytokine signaling 1, JAK2/STAT3 signaling pathway

中图分类号:

R285.5

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图/表 7

表1

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图2

表2

表3

表4

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组别	BUN/（mmol/L）	SCr/（μmol/L）
正常组	2.812 ± 0.859	8.971 ± 2.009
模型组	12.40 ± 1.949^#	62.651 ± 5.976^#)
抑制对照组	12.91 ± 1.746	60.647 ± 7.187
miR-155-5p抑制组	8.062 ± 1.171^△	37.541 ± 6.662^△
抑制miR-155-5p+干扰对照组	8.462 ± 1.299^△	41.533 ± 7.920^△
抑制miR-155-5p+SOCS1干扰对照组	11.74 ± 1.634^▲?	58.028 ± 7.580^▲?
F值	39.396	58.836
P值	< 0.001	< 0.001

组别		miR-155-5p
正常组		1.023 ± 0.129
模型组		6.671 ± 0.877^#
抑制对照组		6.849 ± 0.674
miR-155-5p抑制组		2.852 ± 0.408^△
抑制miR-155-5p + 干扰对照组		3.064 ± 0.288^△
抑制miR-155-5p + SOCS1干扰对照组		4.767 ± 0.298^▲?
F值		60.822
P值		< 0.001

组别		SOCS1
正常组		0.746 ± 0.063
模型组		0.202 ± 0.035^#
抑制对照组		0.248 ± 0.052
miR-155-5p抑制组		0.515 ± 0.071^△
抑制miR-155-5p + 干扰对照组		0.628 ± 0.032^△
抑制miR-155-5p + SOCS1干扰对照组		0.372 ± 0.027^▲?
F值		56.921
P值		< 0.001

组别	p-JAK2	p-STAT3
正常组	0.152 ± 0.058	0.278 ± 0.091
模型组	1.045 ± 0.036^#	1.362 ± 0.097^#
抑制对照组	1.149 ± 0.027	1.390 ± 0.112
miR-155-5p抑制组	0.431 ± 0.091^△	0.566 ± 0.125^△
抑制miR-155-5p + 干扰对照组	0.485 ± 0.085^△	0.685 ± 0.289^△
抑制miR-155-5p + SOCS1干扰对照组	0.913 ± 0.116^▲?	1.112 ± 0.150^▲?
F值	82.403	54.329
P值	< 0.001	< 0.001

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