椎间盘退行性变的机制及治疗方案研究进展

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2024.22.025

摘要/Abstract

摘要：

椎间盘退行性变（intervertebral disc degeneration， IDD）是多种慢性脊椎疾病的主要致病因素，其主要临床症状包括下腰痛和急性下肢神经根性疼痛。近年来，随着人口老龄化进展加速及生活方式改变，IDD的发病率显著上升且呈现年轻化趋势，严重影响了患者的生活质量，并给社会带来了巨大的经济和医疗负担。如何有效防治IDD已成为当前亟待解决的医学难题。现有研究表明，椎间盘细胞衰老在IDD的发生与进展中扮演着重要角色，靶向衰老椎间盘细胞的治疗策略，如抗细胞衰老药物、基因编辑及干细胞疗法等，正逐渐成为研究热点。该文综述了椎间盘细胞衰老的分子机制，阐述了针对衰老细胞的多种治疗策略及最新进展，旨在为IDD的防治提供新的研究思路和治疗靶点，并为后续研究提供参考。

关键词: 椎间盘退行性变, 椎间盘细胞衰老, 细胞衰老通路, 抗衰老细胞药物

Abstract:

Intervertebral disc degeneration （IDD） is the primary etiology of various chronic spinal disorders， characterized by clinical symptoms including low back pain and acute lower limb radicular pain. In recent years， due to accelerated population aging and lifestyle changes， there has been a significant increase in the incidence of IDD， particularly among younger individuals. This not only severely impacts patients' quality of life but also imposes substantial economic and medical burdens on society. Consequently， effective prevention and treatment strategies for IDD have become urgent medical priorities. Previous studies have demonstrated that cellular senescence of intervertebral disc cells plays a crucial role in the initiation and progression of IDD. As such， therapeutic interventions targeting senescent intervertebral disc cells， such as anti?senescence drugs， gene editing techniques， and stem cell therapy， are emerging as promising research areas. This review article comprehensively explores the molecular mechanisms underlying cellular senescence in IDD while discussing diverse therapeutic approaches and their latest advancements pertaining to senescent cells. The aim is to provide novel research insights and potential therapeutic targets for preventing and treating IDD while offering valuable references for future investigations.

Key words: intervertebral disc degeneration, cellular senescence, cell aging pathways, anti-aging cell drugs

中图分类号:

R681.5

靳级,孙红,庄勇,宁旭,刘淼. 椎间盘退行性变的机制及治疗方案研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(22): 3268-3274.

Ji JIN,Hong SUN,Yong ZHUANG,Xu NING,Miao LIU. Research progress on mechanism and treatment of intervertebral disc aging[J]. The Journal of Practical Medicine, 2024, 40(22): 3268-3274.

图/表 1

参考文献 66

1	KIRNAZ S， CAPADONA C， WONG T， et al. Fundamentals of Intervertebral Disc Degeneration［J］. World Neurosurg， 2022， 157： 264-273. doi:10.1016/j.wneu.2021.09.066 doi: 10.1016/j.wneu.2021.09.066
2	URITS I， BURSHTEIN A， SHARMA M， et al. Low Back Pain， a Comprehensive Review： Pathophysiology， Diagnosis， and Treatment［J］. Curr Pain Headache Rep， 2019， 23（3）： 23. doi:10.1007/s11916-019-0757-1 doi: 10.1007/s11916-019-0757-1
3	DIELEMAN J L， CAO J， CHAPIN A， et al. US Health Care Spending by Payer and Health Condition， 1996-2016［J］. JAMA， 2020， 323（9）： 863-884. doi:10.1001/jama.2020.0734 doi: 10.1001/jama.2020.0734
4	范转转，李文婷，王志勇. 1990―2019年中国人群腰背痛及其危险因素疾病负担变化趋势［J］. 中华疾病控制杂志， 2023， 27（7）： 807-813.
5	VO N V， HARTMAN R A， PATIL P R， et al. Molecular mechanisms of biological aging in intervertebral discs［J］. J Orthop Res， 2016， 34（8）： 1289-1306. doi:10.1002/jor.23195 doi: 10.1002/jor.23195
6	BOOS N， WEISSBACH S， ROHRBACH H， et al. Classification of age-related changes in lumbar intervertebral discs： 2002 Volvo Award in basic science［J］. Spine （Phila Pa 1976）， 2002， 27（23）： 2631-2644. doi:10.1097/01.brs.0000035304.27153.5b doi: 10.1097/01.brs.0000035304.27153.5b
7	YANG S， ZHANG F， MA J， et al. Intervertebral disc ageing and degeneration： The antiapoptotic effect of oestrogen［J］. Ageing Res Rev， 2020， 57： 100978. doi:10.1016/j.arr.2019.100978 doi: 10.1016/j.arr.2019.100978
8	CHEUNG K M， KARPPINEN J， CHAN D， et al. Prevalence and pattern of lumbar magnetic resonance imaging changes in a population study of one thousand forty-three individuals［J］. Spine （Phila Pa 1976）， 2009， 34（9）： 934-940. doi:10.1097/brs.0b013e3181a01b3f doi: 10.1097/brs.0b013e3181a01b3f
9	ADAMS M A， ROUGHLEY P J. What is intervertebral disc degeneration， and what causes it？［J］. Spine （Phila Pa 1976）， 2006， 31（18）： 2151-2161. doi:10.1097/01.brs.0000231761.73859.2c doi: 10.1097/01.brs.0000231761.73859.2c
10	RIDER S M， MIZUNO S， KANG J D. Molecular Mechanisms of Intervertebral Disc Degeneration［J］. Spine Surg Relat Res， 2019， 3（1）： 1-11. doi:10.22603/ssrr.2017-0095 doi: 10.22603/ssrr.2017-0095
11	吴禹锋，陈飞，应奇峰，等. 衰老细胞及其与椎间盘退变疾病关系的研究进展［J］. 中国脊柱脊髓杂志， 2023， 33（8）： 759-764.
12	孙毅，梁彦超，武峰，等. 成人腰椎软骨终板的组织学特征［J］. 脊柱外科杂志， 2019， 17（1）： 47-50.
13	CHEPURIN D， CHAMOLI U， SHELDRICK K， et al. Bony stress in the lumbar spine is associated with intervertebral disc degeneration and low back pain： a retrospective case-control MRI study of patients under 25 years of age［J］. Eur Spine J， 2019， 28（11）： 2470-2477. doi:10.1007/s00586-019-06148-1 doi: 10.1007/s00586-019-06148-1
14	STICH S， JAGIELSKI M， FLEISCHMANN A， et al. Degeneration of Lumbar Intervertebral Discs： Characterization of Anulus Fibrosus Tissue and Cells of Different Degeneration Grades［J］. Int J Mol Sci， 2020， 21（6）：2165. doi:10.3390/ijms21062165 doi: 10.3390/ijms21062165
15	付远飞，何升华，赖居易，等. 地龙提取物抑制核因子κB信号通路延缓椎间盘髓核细胞的退变［J］. 中国组织工程研究， 2021， 25（2）： 264-268.
16	陈江，潘渴，凌云，等. 加味独活寄生合剂联合体外冲击波对腰椎间盘突出症患者的临床疗效及其对NF-κB信号通路的影响［J］. 湖南中医药大学学报， 2024， 44（8）： 1510-1516.
17	李想，孔令俊，邓叶龙，等. 高糖调控椎间盘退变作用机制的研究进展［J］. 风湿病与关节炎， 2024， 13（5）： 72-76.
18	谭淑仪，刘宇薇，高海. 高糖对滑膜间充质干细胞衰老的影响［J］. 实用医学杂志， 2022， 38（14）： 1773-1777.
19	张广智，武作龙，贺学岗，等. 细胞衰老与椎间盘退变的相关性研究进展［J］. 生命科学研究， 2021， 25（1）： 58-63，94.
20	谢锦伟，鲁凌云，余希杰. 细胞衰老在骨关节炎发病机制中的研究进展［J］. 中国修复重建外科杂志， 2021， 35（4）： 519-526.
21	OGRODNIK M. Cellular aging beyond cellular senescence： Markers of senescence prior to cell cycle arrest in vitro and in vivo［J］. Aging Cell， 2021， 20（4）： e13338. doi:10.1111/acel.13338 doi: 10.1111/acel.13338
22	乌尔肯·别克拉米斯，甫拉提·吾瓦力汗. 乳腺癌相关治疗中细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂机制相关的研究进展［J］. 临床医学进展， 2023， 13（11）： 18374-18381.
23	钟培瑞，何晓艳，廖瑛，等. P53/P21通路在电针抑制骨质疏松大鼠模型成骨细胞衰老中的机制［J］. 实用医学杂志， 2023， 39（2）： 192-197.
24	刘晶，毕雪梦，吕静萱，等. 基于p16通路探索参黄冲剂对Aβ_（25-35）诱导的SH-SY5Y细胞凋亡和细胞周期的影响［J］. 中国病理生理杂志， 2022， 38（9）： 1569-1576.
25	易威威. HO-1通过诱导线粒体途径的自噬来抑制人髓核细胞衰老和退变［D］. 重庆：重庆医科大学，2020.
26	DAI S， SHI X， QIN R， et al. Sodium Tanshinone IIA Sulfonate Ameliorates Injury-Induced Oxidative Stress and Intervertebral Disc Degeneration in Rats by Inhibiting p38 MAPK Signaling Pathway［J］. Oxid Med Cell Longev， 2021， 2021： 5556122. doi:10.1155/2021/5556122 doi: 10.1155/2021/5556122
27	SHI Z W， ZHU L， SONG Z R， et al. Roles of p38 MAPK signalling in intervertebral disc degeneration［J］. Cell Prolif， 2023， 56（8）： e13438. doi:10.1111/cpr.13438 doi: 10.1111/cpr.13438
28	朱健，邓易，胡栩策，等. 椎间盘退变分子机制及相关信号转导通路的研究进展［J］. 国际骨科学杂志， 2020， 41（1）： 27-31.
29	任正肖，张颖颖，车萍，等. 细胞衰老与特发性肺纤维化药物治疗研究进展［J］. 中国药理学通报， 2024， 40（4）： 601-605.
30	KLOPPENBURG M， BERENBAUM F. Osteoarthritis year in review 2019： epidemiology and therapy［J］. Osteoarthritis Cartilage， 2020， 28（3）： 242-248. doi:10.1016/j.joca.2020.01.002 doi: 10.1016/j.joca.2020.01.002
31	XIN J， WANG Y， ZHENG Z， et al. Treatment of Intervertebral Disc Degeneration［J］. Orthop Surg， 2022， 14（7）： 1271-1280. doi:10.1111/os.13254 doi: 10.1111/os.13254
32	KRUT Z， PELLED G， GAZIT D， et al. Stem Cells and Exosomes： New Therapies for Intervertebral Disc Degeneration［J］. Cells， 2021， 10（9）：2241. doi:10.3390/cells10092241 doi: 10.3390/cells10092241
33	贾瑄，程龙，牛畅. 细胞衰老与肿瘤治疗［J］. 首都师范大学学报（自然科学版）， 2024， 45（4）： 68-76.
34	邬丛笑，潘博. 靶向消除衰老脂肪细胞的药物及其研究进展［J］. 中国美容整形外科杂志， 2021， 32（5）： 312-314，328.
35	SILWAL P， NGUYEN-THAI A M， MOHAMMAD H A， et al. Cellular Senescence in Intervertebral Disc Aging and Degeneration： Molecular Mechanisms and Potential Therapeutic Opportunities［J］. Biomolecules， 2023， 13（4）：686. doi:10.3390/biom13040686 doi: 10.3390/biom13040686
36	刘美琛，戴国梁，曹阳，等. 达沙替尼与槲皮素在大鼠体内药动学相互作用特征［J］. 中国医院药学杂志， 2023， 43（13）： 1452-1457.
37	ZHU Y， TCHKONIA T， PIRTSKHALAVA T， et al. The Achilles' heel of senescent cells： from transcriptome to senolytic drugs［J］. Aging Cell， 2015， 14（4）： 644-658. doi:10.1111/acel.12344 doi: 10.1111/acel.12344
38	TORELLO C O， ALVAREZ M C， OLALLA SAAD S T. Polyphenolic Flavonoid Compound Quercetin Effects in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes［J］. Molecules， 2021， 26（19）：5781. doi:10.3390/molecules26195781 doi: 10.3390/molecules26195781
39	HICKSON L J， LANGHI PRATA L G P， BOBART S A， et al. Senolytics decrease senescent cells in humans： Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease［J］. EBioMedicine， 2019， 47： 446-456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069 doi: 10.1016/j.ebiom.2019.08.069
40	NOVAIS E J， TRAN V A， JOHNSTON S N， et al. Long-term treatment with senolytic drugs Dasatinib and Quercetin ameliorates age-dependent intervertebral disc degeneration in mice［J］. Nat Commun， 2021， 12（1）： 5213. doi:10.1038/s41467-021-25453-2 doi: 10.1038/s41467-021-25453-2
41	ZHOU C， YAO S， FU F， et al. Morroniside attenuates nucleus pulposus cell senescence to alleviate intervertebral disc degeneration via inhibiting ROS-Hippo-p53 pathway［J］. Front Pharmacol， 2022， 13： 942435. doi:10.3389/fphar.2022.942435 doi: 10.3389/fphar.2022.942435
42	XIE Q， LI H， LU D， et al. Neuroprotective Effect for Cerebral Ischemia by Natural Products： A Review［J］. Front Pharmacol， 2021， 12： 607412. doi:10.3389/fphar.2021.607412 doi: 10.3389/fphar.2021.607412
43	MIYAJIMA C， KAWARADA Y， INOUE Y， et al. Transcriptional Coactivator TAZ Negatively Regulates Tumor Suppressor p53 Activity and Cellular Senescence［J］. Cells， 2020， 9（1）：171. doi:10.3390/cells9010171 doi: 10.3390/cells9010171
44	YU H， YAO S， ZHOU C， et al. Morroniside attenuates apoptosis and pyroptosis of chondrocytes and ameliorates osteoarthritic development by inhibiting NF-κB signaling［J］. J Ethnopharmacol， 2021， 266： 113447. doi:10.1016/j.jep.2020.113447 doi: 10.1016/j.jep.2020.113447
45	姚倩，朱家峰，杨茂全，等. 姜黄素通过抑制JNK介导的炎症缓解慢性束缚应激诱导的大鼠心脏功能障碍［J］. 中国病理生理杂志， 2024， 40（8）： 1426-1435.
46	BIELAK-ZMIJEWSKA A， GRABOWSKA W， CIOLKO A， et al. The Role of Curcumin in the Modulation of Ageing［J］. Int J Mol Sci， 2019， 20（5）：1239. doi:10.3390/ijms20051239 doi: 10.3390/ijms20051239
47	KANG L， XIANG Q， ZHAN S， et al. Restoration of Autophagic Flux Rescues Oxidative Damage and Mitochondrial Dysfunction to Protect against Intervertebral Disc Degeneration［J］. Oxid Med Cell Longev， 2019， 2019： 7810320. doi:10.1155/2019/7810320 doi: 10.1155/2019/7810320
48	HOU G， ZHAO H， TENG H， et al. N-Cadherin Attenuates High Glucose-Induced Nucleus Pulposus Cell Senescence Through Regulation of the ROS/NF-κB Pathway［J］. Cell Physiol Biochem， 2018， 47（1）： 257-265. doi:10.1159/000489804 doi: 10.1159/000489804
49	MOGHADDAM N S A， OSKOUIE M N， BUTLER A E， et al. Hormetic effects of curcumin： What is the evidence？［J］. J Cell Physiol， 2019， 234（7）： 10060-10071. doi:10.1002/jcp.27880 doi: 10.1002/jcp.27880
50	LIU W， ZHAI Y， HENG X， et al. Oral bioavailability of curcumin： problems and advancements［J］. J Drug Target， 2016， 24（8）： 694-702. doi:10.3109/1061186x.2016.1157883 doi: 10.3109/1061186x.2016.1157883
51	陈煜淳，林勇，刘勇，等. 姜黄素的应用、制备及改性研究进展［J］. 现代食品科技， 2024， 40（6）： 327-335.
52	MANNARINO M， CHERIF H， LI L， et al. Toll-like receptor 2 induced senescence in intervertebral disc cells of patients with back pain can be attenuated by o-vanillin［J］. Arthritis Res Ther， 2021， 23（1）： 117. doi:10.1186/s13075-021-02504-z doi: 10.1186/s13075-021-02504-z
53	CHERIF H， BISSON D， KOCABAS S， et al. Senolytic and anti-inflammatory effects of curcumin and o-vanillin to reduce intervertebral disc degeneration and low back pain［J］. Orthop Procs， 2020，102-B（supp8）：53.
54	DI MICCO R， KRIZHANOVSKY V， BAKER D，et al. Cellular senescence in ageing： from mechanisms to therapeutic opportunities［J］. Nat Rev Mol Cell Biol， 2021， 22（2）： 75-95. doi:10.1038/s41580-020-00314-w doi: 10.1038/s41580-020-00314-w
55	WU Y， SHEN S， SHI Y， et al. Senolytics： Eliminating Senescent Cells and Alleviating Intervertebral Disc Degeneration［J］. Front Bioeng Biotechnol， 2022， 10： 823945. doi:10.3389/fbioe.2022.823945 doi: 10.3389/fbioe.2022.823945
56	MIURA Y， ENDO K， KOMORI K， et al. Clearance of senescent cells with ABT-263 improves biological functions of synovial mesenchymal stem cells from osteoarthritis patients［J］. Stem Cell Res Ther， 2022， 13（1）： 222. doi:10.1186/s13287-022-02901-4 doi: 10.1186/s13287-022-02901-4
57	BLAGOSKLONNY M V. Cell senescence， rapamycin and hyperfunction theory of aging［J］. Cell Cycle， 2022， 21（14）： 1456-1467. doi:10.1080/15384101.2022.2054636 doi: 10.1080/15384101.2022.2054636
58	HE S， SHARPLESS N E. Senescence in Health and Disease［J］. Cell， 2017， 169（6）： 1000-1011. doi:10.1016/j.cell.2017.05.015 doi: 10.1016/j.cell.2017.05.015
59	PATIL P， DONG Q， WANG D， et al. Systemic clearance of p16（INK4a） -positive senescent cells mitigates age-associated intervertebral disc degeneration［J］. Aging Cell， 2019， 18（3）： e12927. doi:10.1111/acel.12927 doi: 10.1111/acel.12927
60	XIE C， SHI Y， CHEN Z， et al. Apigenin Alleviates Intervertebral Disc Degeneration via Restoring Autophagy Flux in Nucleus Pulposus Cells［J］. Front Cell Dev Biol， 2021， 9： 787278. doi:10.3389/fcell.2021.787278 doi: 10.3389/fcell.2021.787278
61	ZHANG G Z， CHEN H W， DENG Y J， et al. BRD4 Inhibition Suppresses Senescence and Apoptosis of Nucleus Pulposus Cells by Inducing Autophagy during Intervertebral Disc Degeneration： An In Vitro and In Vivo Study［J］. Oxid Med Cell Longev， 2022， 2022： 9181412. doi:10.1155/2022/9181412 doi: 10.1155/2022/9181412
62	FENG C， LIU H， YANG M， et al. Disc cell senescence in intervertebral disc degeneration： Causes and molecular pathways［J］. Cell Cycle， 2016， 15（13）： 1674-1684. doi:10.1080/15384101.2016.1152433 doi: 10.1080/15384101.2016.1152433
63	QIU H B， BIAN W G， ZHANG L J， et al. Inhibition of p53/p21 by TWIST alleviates TNF-α induced nucleus pulposus cell senescence in vitro［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2020， 24（24）： 12645-12654.
64	YIN L， LIU X， SHI Y， et al. Therapeutic Advances of Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Regenerative Medicine［J］. Cells， 2020， 9（1）：63. doi:10.3390/cells9030707 doi: 10.3390/cells9030707
65	XIA C， ZENG Z， FANG B， et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes ameliorate intervertebral disc degeneration via anti-oxidant and anti-inflammatory effects［J］. Free Radic Biol Med， 2019， 143： 1-15. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2019.07.026 doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.07.026
66	SUN Y， ZHANG W， LI X. Induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells deliver exogenous miR-105-5p via small extracellular vesicles to rejuvenate senescent nucleus pulposus cells and attenuate intervertebral disc degeneration［J］. Stem Cell Res Ther， 2021， 12（1）： 286. doi:10.1186/s13287-021-02362-1 doi: 10.1186/s13287-021-02362-1

[1]	熊礼顺,谭菁华,尹健,晏怡果. 零切迹椎间融合器与椎间融合器联合钛板应用于颈椎前路椎间盘切除融合术的临床疗效和影像学分析[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(22): 3165-3171.
[2]	王益,徐彬,陈杨达豪,徐卫星,盛红枫. 微创内镜辅助下颈椎前路减压融合术治疗神经根型颈椎病的疗效[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(20): 2880-2887.
[3]	顾宏林,郑晓青,梁昌详,肖丹,曾时兴,昌耘冰. 双通道内镜下腰椎融合术治疗伴骨质疏松腰椎滑脱症的手术策略及早期疗效分析[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(19): 2696-2702.
[4]	韩国嵩,马力,祁家龙,郑科,董洲,程永红,张之栋. 经椎板间入路单通道内镜与单侧双通道内镜治疗腰椎间盘突出症的临床比较[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(11): 1542-1548.
[5]	石志伟,吴建明,牛亚辉,巩陈. 经皮内窥镜下两种入路治疗腰5/骶1椎间盘突出症对比研究[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(6): 807-813.
[6]	龙思萍,刘志礼,黄山虎,刘家明. 宏基因二代测序在脊柱感染诊治中的应用进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(1): 119-122.
[7]	陈耀鑫,黎松波,方冠军,叶国标,刘先银. 黄韧带中成纤维细胞生长因子1、血管内皮生长因子表达与腰椎管狭窄患者腰椎减压术后再狭窄的关系[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(18): 2289-2293.