外源性补充酮体3羟基丁酸用于疾病治疗的研究进展

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2023.24.025

摘要/Abstract

摘要：

3羟基丁酸（3HB）是具有羟基结构的阴离子小分子酸性代谢物，存在两种对映体，与细胞的生长、增殖和抗氧化应激等有关，且在一定浓度范围内具有良好的生物安全性。除了早期的癫痫治疗，随着近些年生酮饮食的流行，人们逐步发现外源性补充3HB与多种代谢疾病的治疗存在关联。本文阐述3HB的生理功能、理化特征、毒理及生物安全性，及其作为潜在的药物分子在癫痫、减肥（体重控制）、全身性炎症、失血性休克、癌症、炎症性肠病、动脉粥样硬化、糖尿病、骨质疏松、神经疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿症）、肌肉萎缩症、新冠肺炎、抗衰老等医学诸多领域的应用进展。外源性补充3HB对多种疾病存在治疗与预防作用，具有潜在的临床转化意义，同时也存在一定的局限性。本文为人类外源性补充酮体3羟基丁酸用于部分疾病治疗提供参考方案。

关键词: 3羟基丁酸, 贝塔酸, 聚羟基脂肪酸酯, 生酮饮食, 酮体, 衰老

Abstract:

3?hydroxybutyrate （3HB）， an anionic small molecule acid metabolite with a hydroxyl group， is a chiral molecule that exists in two enantiomeric forms. It is associated with cell growth， proliferation， and anti?oxidative stress， and demonstrates good biosafety when used within a specific range. In addition to epilepsy treatment， with the popularity of ketogenic diet in recent years， exogenous supplementation of 3HB for human has been gradually found to be associated with a variety of metabolic diseases. This review describes the physiological function， physicochemical characteristics， toxicology and biological safety of 3HB， and its applications as potential drug molecules in epilepsy， weight?loss （or weight control）， systemic inflammation， hemorrhagic shock， cancer， inflammatory bowel disease， atherosclerosis， diabetes， osteoporosis， neurological diseases （e.g.， Parkinson′s disease， Alzheimer′s disease and Huntington′s disease）， muscular dystrophy， COVID?19， anti?aging and many other medical fields. This review also focuses on the discussion and prospect of the new methods and the potential limitations of exogenous 3HB supplementation for clinical transformation.

Key words: 3?hydroxybutyrate, beta?hydroxybutyrate, polyhydroxyalkanoate, ketogenic diet, ketone body, aging

中图分类号:

R915

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图/表 2

图1

表1

外源性补充酮体3HB治疗人类疾病"

应用领域	3HB使用浓度	细胞或动物模型	给药方式	功能与作用	参考文献
癫痫	KD*	人	口服	KD对难治性癫痫治疗有效。KD降低肠道菌群的丰富度和多样性，但有益细菌数量增加。特定的肠道微生物群可以作为癫痫的生物标志物和潜在治疗靶点。	^［14］
减肥	KD	人	口服	限制碳水化合物能改善异常脂肪酸组成。与高热量碳水化合物摄入相比，低碳水/高脂肪膳食对代谢综合征更有益。	^［13］
全身性炎症	10 mmol/L 3HB	巨噬细胞	/	3HB通过阻止K⁺外排，减少 ASC寡聚化和斑点形成抑制 NLRP3炎症小体。	^［18-21］
	KD或 1， 5， 10 mmol/L 3HB	大鼠中性粒细胞	口服	3HB通过减少中性粒细胞中的NLRP3炎症小体，可用于治疗痛风。
	80 mg/mL 3HB	大鼠	注射	3HB通过抗炎机制直接产生抗抑郁作用，能改善下丘脑-垂体-肾上腺轴反应。3HB可能是治疗抑郁症的一种新的候选药物。
	250 mg/kg 3HB	小鼠	注射	3HB可防止顺铂诱导的AKI和NLRP3炎症体和cGAS-STING途径介导的肾小管损伤。
失血性休克	4 M 3HB	猪	注射	使用3HB作为能量替代的来源降低肝脏糖异生，提高失血性休克存活率。	^［24］
结肠癌	100 mg/（kg·d） 3HB	小鼠	口服	3HB显著抑制结肠炎症和癌变，有望以食物补充剂的形式对结肠疾病进行预防。	^［27］
结肠癌	80 mg/kg 和 10 mmol/L	小鼠肠上皮细胞	口服	3HB通过表面受体Hcar2作用，诱导转录调控因子Hopx，从而改变基因表达，抑制细胞增殖。3HB可补充当前的CRC预防和治疗策略。	^［28］
心血管疾病	25 μmol/（kg·min）	大鼠	注射	高浓度3HB可能是通过为禁食大鼠心肌提供更多的能量底物，减少缺血再灌注引起的心肌梗死大小和细胞凋亡。	^［29］
心血管疾病	100 mg/（kg·d）	小鼠	口服	3HB通过促进细胞外钙的流入，通过Gpr109a-NLRP3途径抑制炎症并降低滞留在巨噬细胞中的胆固［醇从而减轻小鼠的动脉粥样硬化。	^［31］
糖尿病	40 mmol/L	成纤维细胞	/	3HB的存在使胰岛素与细胞的结合增加。然而，3HB对胰岛素刺激糖原合成酶或总葡萄糖摄取没有影响。	^［33］
糖尿病	20 or 30 mmmol/（L·kg）	小鼠	注射	3HB可逆转哺乳断奶小鼠胰岛素诱导的低血糖昏迷。	^［34］
骨质疏松	150 or 750 mg/kg 0.1 g/L	小鼠成骨细胞（MC3T3-E1）	口服	3HB能支持小鼠成骨细胞MC3T3-E1体外分化且与作用浓度成正比，同时3HB也改善了骨组织质量。	^［35］
骨质疏松	0.02 g/L	成纤维细胞（L929）	/	3HB对周期进程有刺激作用，这是由依赖于Ca²⁺增加的信号通路介导的。	^［35］
神经退行性疾病	4 mmol/L	多巴胺能神经元	/	添加适量3HB可保护培养的中脑神经元和海马神经元免受Aβ_1–42和MPP+毒性作用	^［36］
	10 mmol/L	小鼠	注射	小鼠输注酮体3HB对MPTP诱导的多巴胺能神经变性和运动缺陷具有部分保护作用。	^［37］
	6.21 mmol/（kg·min）	小鼠	注射	3HB通过独立于其线粒体效应和独立于组蛋白去乙酰化酶抑制的机制来防止纹状体组蛋白脱乙酰化，可能是一种有价值的亨廷顿病治疗剂。	^［38］
	2.4 mmol/L	人	注射	提供一种葡萄糖替代物，如3HB，会恢复葡萄糖受损神经元的代谢平衡，并改善糖尿患者的认知能力。	^［41］
肌肉萎缩	50 mg/（kg·d）	小鼠	灌胃	3HB通过Akt/FoxO3amTOR/4E-BP1途径维持肌肉蛋白质的合成代谢/分解代谢平衡，从而有效的治疗肌肉萎缩症。	^［46］
长寿与抗衰老	20 mmol/L	线虫	口服	3HB通过抑制HDACs和激活保守的应激反应来延长寿命。	^［51-54］
	KD（89%能量来自脂肪）	小鼠	口服	KD通过增加蛋白乙酰化水平和调控mTORC1发出信号，从而延长老鼠的寿命。
	KD（零碳水化合物）	小鼠	口服	非致肥性KD可提高衰老小鼠的记忆力和寿命。

表1

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