PD-1、PD-L1在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者中的表达特点及诊断价值

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.11.007

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨程序性死亡受体1（PD-1）和其配体（PD-L1）在慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者中的表达特点及临床诊断价值。方法纳入2024年4—11月期间就诊于北京中医药大学东直门医院的160例慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者，根据疾病严重程度将其分为AECOPD组100例和COPD稳定组60例，另招募同时期就诊的40例健康志愿者作为对照组。收集患者的一般临床资料，进行慢阻肺评估测试（CAT）和改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷（mMRC）评分，进行呼吸功能检测，并采集空腹静脉血用于血清PD-1、PD-L1检测。Pearson法分析血清PD-1、PD-L1与CAT、mMRC的相关性。采用多因素logistic回归分析发生AECOPD的影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估血清PD-1、PD-L1水平对AECOPD的诊断价值。结果与对照组相比，COPD稳定期组、AECOPD组患者血清PD-1水平显著升高，血清PD-L1水平显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；PD-1水平随着肺功能分级而逐级升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；PD-1水平随着AECOPD病情的恶化而逐级升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；Pearson相关性分析结果显示，COPD患者血清PD-1水平与CAT评分呈正相关，血清PD-L1水平与CAT评分呈负相关（P < 0.05）；多因素logistic回归分析结果表明：血清白细胞介素-6（IL-6）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、PD-1水平升高是发生AECOPD的危险因素（OR = 1.406，95%CI： 1.072 ~ 1.844），PD-L1水平升高是发生AECOPD的保护因素（OR = 0.746，95%CI： 0.602 ~ 0.926）；ROC曲线结果显示PD-1、PD-L1、IL-6、NLR水平以及四者联合预测诊断AECOPD的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.884、0.867、0.868、0.802、0.995。结论 AECOPD患者的血清PD-1和PD-L1具有一定的表达特点，PD-1水平升高而PD-L1水平降低，二者对AECOPD均具有良好的临床诊断价值。

关键词: 慢性阻塞性肺疾病急性加重, 程序性死亡受体1, 程序性死亡配体1

Abstract:

Objective To investigate the expression characteristics and clinical diagnostic value of programmed death receptor 1 （PD-1） and its corresponding ligand （PD-L1） in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）. Methods One hundred and sixty COPD patients who visited Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine from April 2024 to November 2024 were included and divided into an acute exacerbation group of 100 cases and a stable group of 60 cases according to the severity of the disease. Additionally， 40 healthy volunteers during the same period were recruited as the control group. The general clinical data of the patients were collected. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test （CAT） and Modified Medical Research Council Dyspnea Questionnaire （mMRC） Scale were used to test the severity of the disease； respiratory function testing was performed and fasting venous blood was collected for serum PD-1 and PD-L1 testing. Pearson correlation was used to analyze the correlation between serum PD-1， PD-L1， CAT， and mMRC， and multiple logistic regression analysis to identify the influencing factors of AECOPD. Receiver operating characteristic （ROC） curve was drawn to evaluate the diagnostic value of serum PD-1 and PD-L1 level for AECOPD. Results Serum PD-1 level in the stable COPD group and AECOPD group was significantly increased compared with that in the control group， while serum PD-L1 level was significantly decreased， showing statistical significance （P < 0.05）； The level of PD-1 gradually increased with the grading of lung function and the deterioration of AECOPD， with statistical significance （P < 0.05）； Pearson correlation showed that serum PD-1 level was positively correlated with CAT scores in COPD patients， while negatively with CAT scores， showing statistical significance （P < 0.05）； Multiple logistic regression analysis showed that elevated levels of serum interleukin-6 （IL-6）， neutrophil to lymphocyte ratio （NLR）， and PD-1 were risk factors for AECOPD， while elevated level of PD-L1 was protective factor for AECOPD （P < 0.05）； ROC curve showed that the levels of PD-1， PD-L1， IL-6， NLR， and the area under the ROC curve （AUC） for their combined prediction of AECOPD diagnosis were 0.884， 0.867， 0.868， 0.802， and 0.995， respectively. Conclusion Serum PD-1 and PD-L1 in AECOPD patients have presented certain expression characteristics， with elevated PD-1 level while decreased PD-L1 level. Both have good clinical diagnostic value for AECOPD.

Key words: acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, programmed death 1, programmed death ligand 1

中图分类号:

R446.69

史月欣,李莉,晏军,吴彩军,姚志,菅原蓁,李子晴,李芳,杨露露. PD-1、PD-L1在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者中的表达特点及诊断价值[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(11): 1655-1662.

Yuexin SHI,Li LI,Jun YAN,Caijun WU,Zhi YAO,Yuanzhen JIAN,Ziqing LI,Fang LI,Lulu YANG. Expression characteristics and diagnostic value of PD⁃1 and PD⁃L1 in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. The Journal of Practical Medicine, 2025, 41(11): 1655-1662.

图/表 9

表1

表2

表3

表4

图1

表5

两组患者临床资料比较 (例（%）)"

指标	COPD稳定组（n = 60）	AECOPD组（n = 100）	t/χ²值	P值
年龄（x ± s）/岁	72.82 ± 7.38	72.23 ± 7.14	0.497	0.620
性别（男/女）	40/20	67/33	0.152	0.696
BMI（x ± s）/（kg/m²）	23.11 ± 1.14	23.16 ± 1.09	-0.274	0.785
吸烟史	46（76.7）	74（74.0）	0.168	0.736
病程（x ± s）/年	7.28 ± 3.98	8.36 ± 4.85	-1.452	0.149
稳定期肺功能分级
Ⅰ级	7（11.7）	6（6.0）	1.613	0.204
Ⅱ级	22（36.7）	29（29.0）	0.105	0.314
Ⅲ级	30（50.0）	49（49.0）	0.015	0.903
Ⅳ级	4（6.7）	13（13.0）	0.137	0.066
高血压	39（65.0）	61（61.0）	0.256	0.613
糖尿病	19（31.7）	34（34.0）	0.092	0.761
高脂血症	25（41.7）	39（39.0）	0.111	0.739
心血管疾病	28（47.7）	44（44.0）	0.108	0.743
脑血管疾病	15（25.0）	18（18.0）	1.122	0.289
肾功能不全	4（6.7）	8（8.0）	0.096	0.757
吸入糖皮质激素	30（50.0）	92（92.0）	3.653	< 0.001
使用抗生素	22（36.7）	38（38.0）	0.028	0.866
机械通气	9（15.0）	18（18.0）	0.241	0.624
家庭氧疗	11（18.3）	18（18.0）	0.003	0.958
白细胞计数（x ± s）/（×10⁹/L）	7.66 ± 1.87	8.22 ± 2.63	-1.453	0.148
NLR/（x ± s）	3.80 ± 2.04	8.20 ± 6.36	-5.188	< 0.001
PLR/［M（P₂₅， P₇₅）］	179（138，246）	187（132，250）	-0.030	0.976
嗜酸性粒细胞计数［M（P₂₅， P₇₅）］/（×10⁹/L）	0.1（0.1，0.2）	0.1（0.06，0.22）	-0.036	0.971
CRP［M（P₂₅， P₇₅）］/（mg/L）	4.35（1.21，6.33）	31.98（9.59，40.56）	-7.762	< 0.001
PCT［M（P₂₅， P₇₅）］/（mg/L）	0.08（0.04，0.15）	0.09（0.05，0.91）	-1.831	0.067
IL-6（x ± s）/（pg/mL）	16.87 ± 3.52	22.74 ± 3.69	-9.900	< 0.001
TNF-α（x ± s）/（pg/mL）	17.55 ± 2.95	19.04 ± 4.09	-2.451	0.015
FEV1［M（P₂₅， P₇₅）］/L	1.15（1.08，1.31）	1.11（0.96，1.32）	-1.489	0.137
FEV1［M（P₂₅， P₇₅）］/（%Pred）	51.83（45.46，63.11）	49.20（42.63，61.31）	-1.450	0.147
FEV1/FVC（x ± s）/%	56.21 ± 5.92	53.15 ± 7.65	2.655	0.009
CAT评分（x ± s）/分	16.23 ± 1.90	20.31 ± 11.02	-2.837	< 0.001
mMRC评分［M（P₂₅， P₇₅）］/分	2（2，3）	3（2，3）	-1.470	0.142
PD-1（x ± s）/（pg/mL）	32.43 ± 7.72	51.80 ± 15.23	-9.158	< 0.001
PD-L1（x ± s）/（pg/mL）	108.85 ± 18.81	79.99 ± 18.85	9.385	< 0.001

表5

表6

表7

图2

参考文献 29

1	CHRISTENSON S A， SMITH B M， BAFADHEL M， et al. Chronic obstructive pulmonary disease［J］. Lancet， 2022， 399（10342）：2227-2242. doi:10.1016/s0140-6736(22)00470-6 doi: 10.1016/s0140-6736(22)00470-6
2	VERLEDEN S E， HENDRIKS J M H， SNOECKX A， et al. Small Airway Disease in Pre-Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Emphysema： A Cross-Sectional Study［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2024， 209（6）：683-692. doi:10.1164/rccm.202301-0132oc doi: 10.1164/rccm.202301-0132oc
3	GRAUL E L， NORDON C， RHODES K， et al.Temporal Risk of Nonfatal Cardiovascular Events After Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbation： A Population-based Study［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2024， 209（8）：960-972. doi:10.1164/rccm.202307-1122oc doi: 10.1164/rccm.202307-1122oc
4	刘丽君，李翔云，杨娅娟. 外周血RDW、NLR、FAR、SP-A检测对慢性阻塞性肺疾病患者病情及急性加重风险的评估价值［J］. 实用医学杂志，2024，40（22）：3244-3250.
5	RITZMZNN F， BORCHARDT K， VELL G， et al.Blockade of PD-1 decreases neutrophilic inflammation and lung damage in experimental COPD［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol， 2021， 320（5）：L958-L968. doi:10.1152/ajplung.00121.2020 doi: 10.1152/ajplung.00121.2020
6	LI L， YAN J， MA L Q， et al. Effects of Maxingloushi decoction on immune inflammation and programmed death markers in mice with chronic obstructive pulmonary disease［J］. World J Emerg Med， 2022，13（1）：32-37. doi:10.5847/wjem.j.1920-8642.2022.023 doi: 10.5847/wjem.j.1920-8642.2022.023
7	李莉. 基于PD-1/PD-L1轴探讨COPD痰浊壅肺型证候特点及麻杏蒌石汤干预的作用机制［D］. 北京：北京中医药大学，2022.
8	AGUSTI A， CELLI B R， CRINER G J， et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023 Report： GOLD Executive Summary［J］. Eur Respir J， 2023， 61（4）：2300239. doi:10.1183/13993003.00239-2023 doi: 10.1183/13993003.00239-2023
9	韩慧，徐平，宋卫东. 高龄慢性阻塞性肺疾病稳定期患者近期急性加重风险预测模型构建［J］. 实用医学杂志，2023，39（22）：2984-2988. doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2023.22.022 doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2023.22.022
10	AGUSTI A， MELEN E， DEMEO D L，et al.Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease： understanding the contributions of gene-environment interactions across the lifespan［J］. Lancet Respir Med， 2022，10（5）：512-524. doi:10.1016/s2213-2600(21)00555-5 doi: 10.1016/s2213-2600(21)00555-5
11	杨梓钰，张瑞，廖晓阳，等. 美国预防临床服务指南工作组《慢性阻塞性肺疾病筛查推荐意见》更新与解读［J］. 中国全科医学，2024，27（14）：1661-1665.
12	郑雨霖，金雪文，陈坤伦，等. 炎症反应与COPD伴呼吸衰竭住院患者短期再入院的关系［J］. 新医学，2024，55（8）：631-640.
13	ZINELLU A， ZINELLU E， MANGONI A A， et al. Clinical significance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in acute exacerbations of COPD： present and future［J］. Eur Respir Rev， 2022，31（166）：220095. doi:10.1183/16000617.0095-2022 doi: 10.1183/16000617.0095-2022
14	STRATI A， ADAMPOULOS C， KOTSANTIS I， et al. Targeting the PD-1/PD-L1 Signaling Pathway for Cancer Therapy： Focus on Biomarkers［J］. Int J Mol Sci， 2025，26（3）：1235. doi:10.3390/ijms26031235 doi: 10.3390/ijms26031235
15	PAUKEN K E， GODEC J， ODORIZZI P M， et al. The PD-1 Pathway Regulates Development and Function of Memory CD8+ T Cells following Respiratory Viral Infection［J］. Cell Rep， 2020，31（13）：107827. doi:10.1016/j.celrep.2020.107827 doi: 10.1016/j.celrep.2020.107827
16	翟丽颖，丛金鹏，糜丽云，等. PD-1/PD-L1轴在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展［J］. 中国呼吸与危重监护杂志，2024，23（1）：69-75.
17	STOLL P， ULRICH M， BRATKE K， et al.Imbalance of dendritic cell co-stimulation in COPD［J］. Respir Res， 2015，16（1）：19. doi:10.1186/s12931-015-0174-x doi: 10.1186/s12931-015-0174-x
18	RITZMANN F， BORCHARDT K， VELLA G， et al. Blockade of PD-1 decreases neutrophilic inflammation and lung damage in experimental COPD［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol， 2021，320（5）：L958-L968. doi:10.1152/ajplung.00121.2020 doi: 10.1152/ajplung.00121.2020
19	WEI Y， LIANG M， XIONG L，et al. PD-L1 induces macrophage polarization toward the M2 phenotype via Erk/Akt/mTOR［J］. Exp Cell Res， 2021，402（2）：112575. doi:10.1016/j.yexcr.2021.112575 doi: 10.1016/j.yexcr.2021.112575
20	KALATHIL S G， LUGADE A A， PRADHAN V， et al. T-regulatory cells and programmed death 1+ T cells contribute to effector T-cell dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2014，190（1）：40-50. doi:10.1164/rccm.201312-2293oc doi: 10.1164/rccm.201312-2293oc
21	MCKENDRY R T， SPALLUTO C M， BURKE H， et al. Dysregulation of Antiviral Function of CD8（+） T Cells in the Chronic Obstructive Pulmonary Disease Lung. Role of the PD-1-PD-L1 Axis［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2016，193（6）：642-651. doi:10.1164/rccm.201504-0782oc doi: 10.1164/rccm.201504-0782oc
22	ZHANG M， WAN Y， HAN J， et al.The clinical association of programmed death-1/PD-L1 axis， myeloid derived suppressor cells subsets and regulatory T cells in peripheral blood of stable COPD patients［J］. Peer J， 2024，12：e16988. doi:10.7717/peerj.16988 doi: 10.7717/peerj.16988
23	李莉，晏军，吴彩军，等. 不同中医证型COPD患者PD-1/PD-L1及相关免疫指标比较研究［J］. 中华急诊医学杂志， 2022， 31（2）： 246-249.
24	LIN M， HUANG Z， CHEN Y， et al. Lung cancer patients with chronic obstructive pulmonary disease benefit from anti-PD-1/PD-L1 therapy［J］. Front Immunol， 2022，13：1038715. doi:10.3389/fimmu.2022.1038715 doi: 10.3389/fimmu.2022.1038715
25	XUE H， LAN X， XUE T， et al. PD-1+ T lymphocyte proportions and hospitalized exacerbation of COPD： a prospective cohort study［J］. Respir Res， 2024，25（1）：218. doi:10.1186/s12931-024-02847-6 doi: 10.1186/s12931-024-02847-6
26	ELLINGSEN J， JANSON C， BROMS K， et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio， blood eosinophils and COPD exacerbations： a cohort study［J］. ERJ Open Res， 2021，7（4）：00471-2021. doi:10.1183/23120541.00471-2021 doi: 10.1183/23120541.00471-2021
27	RAMYA P A， MOHAPATRA M M， SAKA V K，et al. Haematological and Inflammatory Biomarkers Among Stable COPD and Acute Exacerbations of COPD Patients［J］. Sultan Qaboos Univ Med J， 2023，23（2）：239-244. doi:10.18295/squmj.12.2022.062 doi: 10.18295/squmj.12.2022.062
28	CHEN Y， XU H， YAN J， et al. Inflammatory markers are associated with infertility prevalence： A cross-sectional analysis of the NHANES 2013-2020［J］. BMC Public Health， 2024， 24（1）：221. doi:10.1186/s12889-024-17699-4 doi: 10.1186/s12889-024-17699-4
29	SONG W， WANG Y， TIAN F， et al. Clinical Significance of Procalcitonin， C-Reactive Protein， and Interleukin-6 in Helping Guide the Antibiotic Use for Patients with Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease［J］. Dis Markers， 2021，2021：8879401. doi:10.1155/2021/8879401 doi: 10.1155/2021/8879401

指标	Ⅰ级（n = 13）	Ⅱ级（n = 51）	Ⅲ级（n = 79）	Ⅳ级（n = 17）	F值	P值
PD-1/（pg/mL）	36.54 ± 9.14	43.44 ± 12.63	43.79 ± 16.77	57.36 ± 19.23	5.269	0.002
PD-L1/（pg/mL）	96.05 ± 30.91	91.92 ± 20.73	90.99 ± 24.50	82.66 ± 19.29	0.941	0.422

指标	1级（n = 27）	2级（n = 64）	3级（n = 9）	F值	P值
PD-1	45.91 ± 14.83	53.06 ± 13.12	60.46 ± 24.28	3.911	0.023
PD-L1	81.77 ± 20.33	78.98 ± 18.04	75.75 ± 10.75	0.425	0.655

变量	B	SE	Wald χ²	P值	OR（95%CI）
吸入糖皮质激素	1.538	1.598	0.927	0.336	4.657（0.203 ~ 106.790）
NLR	0.869	0.444	3.829	0.040	2.384（0.999 ~ 5.693）
CRP	0.065	0.054	1.461	0.227	1.067（0.961 ~ 1.185）
IL-6	1.223	0.548	4.988	0.026	3.397（1.162 ~ 9.934）
TNF-α	0.369	0.404	0.836	0.360	1.691（0.313 ~ 1.525）
FEV1/FVC	-0.142	0.123	1.338	0.247	1.067（0.961 ~ 1.185）
CAT评分	0.122	0.330	0.137	0.711	1.13（0.592 ~ 2.160）
PD-1	0.341	0.138	6.060	0.014	1.406（1.072 ~ 1.844）
PD-L1	-0.292	0.110	7.077	0.008	0.746（0.602 ~ 0.926）

项目	AUC	95%CI	灵敏度	特异度	约登指数	最佳截断值
PD-1	0.884	0.833 ~ 0.934	0.780	0.883	0.663	42.58 pg/mL
PD-L1	0.867	0.811 ~ 0.922	0.890	0.700	0.590	96.99 pg/mL
IL6	0.868	0.815 ~ 0.921	0.760	0.817	0.577	20.09 pg/mL
NLR	0.802	0.733 ~ 0.871	0.780	0.750	0.530	4.69
联合预测	0.995	0.989 ~ 0.100	0.980	0.967	0.947	0.531

[1]	徐军红,姚红兵,王雪尧,郭威,陆才进,吴嘉兴,蒋建晖,赵东康. FOLFOX-肝动脉灌注化疗联合应用仑伐替尼和程序性死亡受体1抑制剂治疗中晚期肝癌[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(6): 762-767.
[2]	徐鸿孙伟廖宗华李名敏 . 高流量氧疗湿化治疗仪联合还原型谷胱甘肽治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的疗效[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(5): 607-612.
[3]	奚睿汀,耿素霞,黄欣,李敏明,邓程新,王玉连,黄励思,翁建宇,杜欣. 骨髓增生异常综合征患者骨髓γδ T细胞及其亚群的水平及意义[J]. 实用医学杂志, 2023, 39(24): 3195-3199.
[4]	彭贵鑫, 管淑红周军 . 内皮特异性分子⁃1、纤维蛋白原在慢性阻塞性肺疾病急性加重期诊断及病情评估中的价值 [J]. 实用医学杂志, 2022, 38(17): 2198-2202.
[5]	魏东晖李津娜周宁王乐张静曹洁 . 不同水平血嗜酸性粒细胞的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者临床特征及预后比较 [J]. 实用医学杂志, 2022, 38(16): 2037-2041.
[6]	陈星如, 王导新. 血清中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白在慢性阻塞性肺疾病中的临床意义[J]. 实用医学杂志, 2020, 36(21): 2931-2936.