周细胞脱失与神经精神性狼疮血瘀证目征和血脑屏障功能障碍的相关性

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.06.003

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨周细胞脱失在神经精神性狼疮（NPSLE）中的病理作用及其分子机制，并评估PDGFR-β信号通路作为NPSLE治疗的新靶点。方法使用8周龄雌性MRL/lpr小鼠构建NPSLE模型，筛选出表现行为异常的小鼠。通过调节PDGFR-β信号通路，使用激动剂促进周细胞增殖，或使用抑制剂抑制周细胞凋亡，评估其对血脑屏障功能、血瘀证目征、脑组织神经元及紧密连接蛋白的影响。采用伊文思蓝法（EB染色）、HE染色、尼氏染色及免疫荧光染色，分析紧密连接蛋白（Cadherin、ZO-1）、内皮细胞标记（CD31）及周细胞标记（NG2）的表达。结果 NPSLE组小鼠表现显著的焦虑、抑郁及认知障碍。PDGFR-β抑制组小鼠血瘀证目征评分显著升高（P < 0.01），血脑屏障通透性明显增加（P < 0.001），神经元数量显著减少，紧密连接蛋白表达下降，周细胞脱失加重。相比之下，PDGFR-β激动组小鼠血瘀证目征评分显著降低（P < 0.01），周细胞脱失显著改善，紧密连接蛋白表达增加，神经元损伤减轻，血脑屏障功能恢复（P < 0.001）。免疫荧光染色进一步证实，PDGFR-β激动组在周细胞保护方面有显著改善。结论周细胞脱失与血脑屏障通透性增加及血瘀证目征的加重密切相关，PDGFR-β信号通路的调控可能为NPSLE治疗提供新的靶点。

关键词: 周细胞, 神经精神性狼疮, 血瘀证目征, 血脑屏障

Abstract:

Objective This study aims to investigate the pathological role and molecular mechanisms of pericyte depletion in neuropsychiatric lupus （NPSLE） and to assess the potential of the PDGFR-β signaling pathway as a novel therapeutic target for NPSLE. Methods NPSLE models were established using 8-week-old female MRL/lpr mice， from which those exhibiting abnormal behaviors were selected for further analysis. The PDGFR-β signaling pathway was modulated using an agonist to promote pericyte proliferation or an inhibitor to suppress pericyte apoptosis. The effects of these treatments on blood-brain barrier （BBB） integrity， eye-signs in blood stasis syndrome， neuronal integrity， and tight junction protein expression were evaluated. Evans blue staining， H&E staining， Nissl staining， and immunofluorescence staining were employed to assess the expression of tight junction proteins （Cadherin， ZO-1）， endothelial cell markers （CD31）， and pericyte markers （NG2）. Results Mice in the NPSLE group exhibited significant anxiety， depression， and cognitive impairment. In the PDGFR-β inhibition group， eye-signs in blood stasis syndrome scores were significantly elevated （P < 0.01）， BBB permeability was markedly increased （P < 0.001）， neuronal numbers were significantly reduced， tight junction protein expression was diminished， and pericyte depletion was aggravated. Conversely， the PDGFR-β agonist group showed a significant reduction in eye-signs in blood stasis syndrome scores （P < 0.01）， improved pericyte survival， enhanced expression of tight junction proteins， reduced neuronal damage， and restoration of BBB function （P < 0.001）. Immunofluorescence staining further confirmed that PDGFR-β activation significantly protected pericytes. Conclusions Pericyte depletion is closely associated with increased BBB permeability and exacerbation of eye-signs in blood stasis syndrome. Modulation of the PDGFR-β signaling pathway may provide a promising therapeutic strategy for NPSLE.

Key words: pericytes, neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, eye-signs in blood stasis syndrome, blood-brain barrier

中图分类号:

R747.9

李建斌,吴锐. 周细胞脱失与神经精神性狼疮血瘀证目征和血脑屏障功能障碍的相关性[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(6): 790-799.

Jianbin LI,Rui. WU. Correlation study on pericyte depletion， eye⁃signs in blood stasis syndrome， and blood⁃brain barrier dysfunction in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus[J]. The Journal of Practical Medicine, 2025, 41(6): 790-799.

图/表 10

图1

图2

表1

图3

图4

图5

图6

图7

图8

图 9

参考文献 26

1	张索，刘冬舟. 系统性红斑狼疮脑病的研究进展［J］. 实用医学杂志， 2020， 36（3）： 414-419.
2	SCHWARTZ N， STOCK A D， PUTTERMAN C. Neuropsychiatric lupus： New mechanistic insights and future treatment directions［J］. Nat Rev Rheumatol， 2019，15（3）： 137-152. doi:10.1038/s41584-018-0156-8 doi: 10.1038/s41584-018-0156-8
3	申杰，徐桂华. 阿尔茨海默病与血脑屏障的相关性研究进展［J］. 实用医学杂志， 2024， 40（11）： 1602-1606.
4	SANTOS G S P， PRAZERES P H D M， MINTZ A， et al. Role of pericytes in the retina［J］. Eye （Lond）， 2018，32（3）： 483-486. doi:10.1038/eye.2017.220 doi: 10.1038/eye.2017.220
5	KURELI G， YILMAZ-OZCAN S， ERDENER S E， et al. F-actin polymerization contributes to pericyte contractility in retinal capillaries［J］. Exp Neurol， 2020， 332： 113392. doi:10.1016/j.expneurol.2020.113392 doi: 10.1016/j.expneurol.2020.113392
6	HUANG H. Pericyte-Endothelial Interactions in the Retinal Microvasculature［J］. Int J Mol Sci， 2020， 21（19）： 7413. doi:10.3390/ijms21197413 doi: 10.3390/ijms21197413
7	NIKOLAKOPOULOU A， MONTAGNE A， et al. Pericyte loss leads to circulatory failure and pleiotrophin depletion causing neuron loss［J］. Nat Neurosci， 2019， 22： 1089-1098. doi:10.1038/s41593-019-0434-z doi: 10.1038/s41593-019-0434-z
8	SHI H， KORONYO Y， RENTSENDORJ A， et al. Identification of early pericyte loss and vascular amyloidosis in Alzheimer disease retina［J］. Acta Neuropathol， 2020， 139： 813-836. doi:10.1007/s00401-020-02134-w doi: 10.1007/s00401-020-02134-w
9	SWEENEY M D， AYYADURAI S， ZLOKOVIC B V. Pericytes of the neurovascular unit： Key functions and signaling pathways［J］. Nat Neurosci， 2016， 19（6）： 771-783. doi:10.1038/nn.4288 doi: 10.1038/nn.4288
10	HIRUNPATTARASILP C， ATTWELL D， FREITAS F. The role of pericytes in brain disorders： From the periphery to the brain［J］. J Neurochem， 2019， 150： 648-665. doi:10.1111/jnc.14725 doi: 10.1111/jnc.14725
11	HAN X， XU T， DING C， et al. Neuronal NR4A1 deficiency drives complement-coordinated synaptic stripping by microglia in a mouse model of lupus［J］. Signal Transduct Target Ther， 2022， 7（1）： 47-56. doi:10.1038/s41392-021-00867-y doi: 10.1038/s41392-021-00867-y
12	赖琴，郭雪，王梅英. 系统性红斑狼疮动物模型及研究进展［J］. 中国实验动物学报， 2024， 32（11）： 1493-1504.
13	TOMALLA V， SCHMEISSER M J， WEINMANN-MENKE J. Mouse models， antibodies， and neuroimaging： Current knowledge and future perspectives in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus （NPSLE）［J］. Front Psychiatry， 2023， 14： 1078607. doi:10.3389/fpsyt.2023.1078607 doi: 10.3389/fpsyt.2023.1078607
14	WU C， YANG L， LI Y， et al. Effects of exercise training on anxious-depressive-like behavior in Alzheimer rat［J］. Med Sci Sports Exerc， 2020， 52（7）： 1456-1469. doi:10.1249/mss.0000000000002294 doi: 10.1249/mss.0000000000002294
15	GERANMAYEH M H， RAHBARGHAZI R， FARHOUDI M. Targeting pericytes for neurovascular regeneration［J］. Cell Commun Signal， 2019， 17（1）： 26. doi:10.1186/s12964-019-0340-8 doi: 10.1186/s12964-019-0340-8
16	OTA Y， SRINIVASAN A， CAPIZZANO A A， et al. Central nervous system systemic lupus erythematosus： Pathophysiologic， clinical， and imaging features［J］. Radiographics， 2022， 42（1）： 212-232. doi:10.1148/rg.210045 doi: 10.1148/rg.210045
17	PERSIDSKY Y， HILL J， ZHANG M， et al. Dysfunction of brain pericytes in chronic neuroinflammation［J］. J Cereb Blood Flow Metab， 2016， 36（4）： 794-807. doi:10.1177/0271678x15606149 doi: 10.1177/0271678x15606149
18	SMYTH L C， RUSTENHOVEN J， PARK T I H， et al. Unique and shared inflammatory profiles of human brain endothelia and pericytes［J］. J Neuroinflammation， 2018， 15： 138. doi:10.1186/s12974-018-1167-8 doi: 10.1186/s12974-018-1167-8
19	KIM Y， LEE S， ZHANG H， et al. CLEC14A deficiency exacerbates neuronal loss by increasing blood-brain barrier permeability and inflammation［J］. J Neuroinflammation， 2020， 17（1）： 48. doi:10.1186/s12974-020-1727-6 doi: 10.1186/s12974-020-1727-6
20	CHEN X， XUE J， ZOU J， et al. Resveratrol alleviated neuroinflammation induced by pseudorabies virus infection through regulating microglial M1/M2 polarization［J］. Biomed Pharmacother， 2023， 160： 114271. doi:10.1016/j.biopha.2023.114271 doi: 10.1016/j.biopha.2023.114271
21	LI W， NIU X， DAI Y， et al. Rnf-213 knockout induces pericyte reduction and blood-brain barrier impairment in mouse［J］. Mol Neurobiol， 2023， 60（11）： 6188-6200. doi:10.1007/s12035-023-03480-y doi: 10.1007/s12035-023-03480-y
22	LIU G， WANG J， WEI Z， et al. Elevated PDGF-BB from bone impairs hippocampal vasculature by inducing PDGFRβ shedding from pericytes［J］. Adv Sci （Weinh）， 2023， 10（20）： e2206938. doi:10.1002/advs.202206938 doi: 10.1002/advs.202206938
23	SHI H， KORONYO Y， RENTSENDORJ A， et al. Identification of early pericyte loss and vascular amyloidosis in Alzheimer's disease retina［J］. Acta Neuropathol， 2020， 139（5）： 813-836. doi:10.1007/s00401-020-02134-w doi: 10.1007/s00401-020-02134-w
24	KVERNEBO A K， MIYAMOTO T， SPORAST A H， et al. Quantification of ocular surface microcirculation by computer-assisted video microscopy and diffuse reflectance spectroscopy［J］. Exp Eye Res， 2020， 201： 108312. doi:10.1016/j.exer.2020.108312 doi: 10.1016/j.exer.2020.108312
25	ZHAO S， YANG Z， SUN P， et al. Conjunctival microcirculation is associated with cerebral cortex microcirculation in post-resuscitation mild hypothermia： A rat model［J］. Microcirculation， 2020， 27（3）： e12604. doi:10.1111/micc.12604 doi: 10.1111/micc.12604
26	SHI L H， LIU Z Y， YU S J， et al. Performance of eye sign combined with increased interleukin-6 in cerebrospinal fluid in patients with neuropsychiatric lupus erythematosus［J］. Int J Rheum Dis， 2023， 26（8）： 1464-1473. doi:10.1111/1756-185x.14731 doi: 10.1111/1756-185x.14731

项目	NPSLE组（n = 6）	PDGFR-β激动组（n = 6）	P值	NPSLE对照组（n = 6）	PDGFR-β抑制组（n = 6）	P值
血管扩张			0.092			0.011
0分	0	0		4（66.7）	3（50）
5分	1（16.7）	4（66.7）		2（33.3）	3（50）
10分	5（83.3）	2（33.3）		0	0
血管扭曲			0.049			0.002
0分	0	0		6（100）	0
5分	3（50）	6（100）		0	4（66.7）
10分	3（50）	0		0	2（33.3）
出血点			0.145			0.341
0分	4（66.7）	6（100）		6（100）	5（83.3）
5分	2（33.3）	0		0	1（16.7）
10分	0	0		0	0

[1]	吴俐虹,郭燕,曹静,杜晓燕,梁青青,高晓诚,王艳茹,邓洋,高龙. 氧化钕暴露致小鼠脑组织损伤的机制研究[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(1): 30-34.
[2]	申杰,徐桂华. 阿尔茨海默病与血脑屏障的相关性研究进展[J]. 实用医学杂志, 2024, 40(11): 1602-1606.
[3]	张震, 王梅芳宋远见, . 瞬态受体电位香草酸1通过抑制p⁃JNK和p⁃p38 MAPK信号通路减轻小鼠脑缺血后血脑屏障损伤及焦虑样行为的机制 [J]. 实用医学杂志, 2021, 37(17): 2182-2186.