不同剂量利妥昔单抗联合他克莫司治疗特发性膜性肾病的疗效对比

doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2025.17.019

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨他克莫司（tacrolimus，TAC）联合不同剂量利妥昔单抗（rituximab，RTX）两种用药方案，为临床治疗方案的制定提供参考依据。方法回顾性分析就诊于新乡医学院第一附属医院确诊为特发性膜性肾病且应用RTX联合TAC方案患者，采用倾向性评分匹配（PSM）按照1∶1比例进行匹配分析，本研究共纳入60例患者，观察组和对照组分别纳入30例患者。观察组：第1天和第15天输注剂量为375 mg/m²，用药3个月后若循环B细胞CD19 > 5个/μL，则给予输注200 mg RTX。对照组：第1天和第15天分别给予1 000 mg，6个月时若仍未达到完全缓解则给予输注RTX 1 000 mg。随访12个月用药后两组完全缓解、部分缓解以及不良事件的发生率。结果（1）两组24 h蛋白尿均明显下降，对照组下降幅度明显高于观察组，用药第1、3个月两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）；白蛋白逐渐上升，且在第1、3个月两组对比均有差异有统计学意义（P < 0.05）；抗磷脂酶A2抗体用药1个月后明显下降（P < 0.05）；用药3个月时临床总缓解率对照组为63.3%，观察组为36.7%，差异有统计学意义（P < 0.05）；12个月时对照组的总缓解率为86.7%，观察组为83.3%，差异无统计学意义（P > 0.05）。用药1个月后对照组和观察组血清免疫学完全缓解率分别为33.3%和3.3%，差异有统计学意义（P < 0.05）。（2）随访前6个月对照组的累积缓解率高于观察组，观察组缓解率在6个月后明显上升，Log-rank检验显示，两组生存曲线差异无统计学意义（P = 0.37）。（3）基于多因素COX回归分析特发性膜性肾病患者缓解的相关因素，血清免疫学缓解时间每增加一个单位，患者达到缓解的风险降低13.5%（HR = 0.87，P = 0.016）。高滴度抗PLA2R抗体患者达到缓解的风险降低60.2%（HR = 0.39，P = 0.018）。结论不同剂量RTX的总临床缓解率相当，且不良反应未明显增加。RTX + TAC方案早期完全缓解率更高；血清学免疫缓解时间、高滴度抗PLA2R抗体与临床预后相关。

关键词: 特发性膜性肾病, 利妥昔单抗, 他克莫司

Abstract:

Objective To investigate the effect of two treatment regimens combining Tacrolimus （TAC） with different Rituximab （RTX） dosages， and to provide clinical reference for treatment strategies. Methods A retrospective analysis was conducted on patients diagnosed with idiopathic membranous nephropathy （IMN） and treated with RTX combined with TAC regimen （RTX + TAC group and low?dose RTX + TAC group） in The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University. Propensity score matching （PSM） was performed at a 1∶1 ratio， and a total of 60 patients were enrolled， with 30 in each group. In low?dose RTX （375 mg/m2 at the first and fifteenth day respectively） + TAC group， if circulating B cells （CD19?） exceeded 5 cells/μL after 3 months， a 200 mg RTX infusion was administered. In RTX （1g at the first and fifteenth day respectively） + TAC group， if complete remission （CR） was not achieved by 6 months， an additional 1000 mg RTX infusion was administered. The incidence of CR， partial remission， and adverse events were followed up for 12 months after medication in both groups. Results （1） Both groups showed significant reductions in 24?hour proteinuria， with the RTX + TAC group demonstrating a notably higher decrease compared to the low?dose RTX + TAC group. Statistical differences were observed between the two groups at the 1st and 3rd months of treatment （P < 0.05）. Albumin levels gradually increased， and there were differences between the two groups at both the 1st and 3rd months （P < 0.05）. The anti?phospholipase A2 antibody levels decreased significantly after one month of treatment ［3.45（1.90， 22.10） vs. 3.28（8.30， 23.08） RU/mL］， P > 0.05. At 3 months of treatment， the overall clinical remission rate was 63.3% for the RTX + TAC group compared to 36.7% for the low?dose RTX + TAC group （P < 0.05）. At 12 months， the RTX + TAC group achieved an overall remission rate of 86.7%， while the low?dose RTX + TAC group reached 83.3%， showing no statistical significance （P > 0.05）. After one month of treatment， the RTX + TAC group achieved a complete serological immunological remission rate of 33.3%， significantly higher than the 3.3% in the low?dose RTX + TAC group （P < 0.05）. （2） The cumulative remission rate of the RTX + TAC group was higher than that of the low?dose RTX + TAC group during the first 6 months of follow?up. The remission rate in the low?dose RTX+TAC group increased significantly after 6 months. Log?rank test showed no statistical difference between the survival curves of the two groups （P = 0.37）. （3） Based on a multifactorial COX regression analysis of factors related to remission in patients with IMN， for every unit increase in serum immunological remission time， the risk of patients achieving remission decreased by 13.5% （HR = 0.87，P = 0.016）. The risk of remission for patients with high titers of anti?PLA2R antibodies decreased by 60.2% （HR = 0.39，P = 0.018）. Conclusions Different RTX dosages yielded comparable overall clinical remission rates without significantly increasing adverse events. RTX + TAC regimen achieves higher early CR rate. Serological remission time and high titer anti?PLA2R antibodies are associated with clinical outcomes.

Key words: idiopathic membranous nephropathy, rituximab, tacrolimus

中图分类号:

R692

尚瑞华,李谦,郭明好,刘向东,王树龙,邢晖林,李瑾. 不同剂量利妥昔单抗联合他克莫司治疗特发性膜性肾病的疗效对比[J]. 实用医学杂志, 2025, 41(17): 2740-2747.

Ruihua SHANG,Qian LI,Minghao GUO,Xiangdong LIU,Shulong WANG,Huilin XING,Jin LI. Comparison of clinical efficacy of different doses of rituximab combined with tacrolimus in the treatment of idiopathic membranous nephropathy[J]. The Journal of Practical Medicine, 2025, 41(17): 2740-2747.

图/表 7

表1

图1

表2

图2

表 3

表4

表5

参考文献 26

[1]	尚瑞华，朱永俊，林子艳，等. 豫琼两地原发性肾小球疾病病理类型的变迁对比及临床分析［J］. 临床肾脏病杂志， 2021， 21（2）： 111-118.
[2]	SETHI S. New 'Antigens' in Membranous Nephropathy ［J］. J Am Soc Nephrol， 2021， 32（2）： 268-278. doi:10.1681/asn.2020071082 doi: 10.1681/asn.2020071082
[3]	RONCO P， BECK L， DEBIEC H， et al. Membranous nephropathy ［J］. Nat Rev Dis Primers， 2021， 7（1）： 69. doi:10.1038/s41572-021-00303-z doi: 10.1038/s41572-021-00303-z
[4]	FERVENZA F C， APPEL G B， BARBOUR S J， et al. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy ［J］. N Engl J Med， 2019， 381（1）： 36-46.
[5]	DAHAN K， DEBIEC H， PLAISIER E，et al. Rituximab for Severe Membranous Nephropathy： A 6-Month Trial with Extended Follow-Up ［J］. J Am Soc Nephrol， 2017， 28（1）： 348-358. doi:10.1681/asn.2016040449 doi: 10.1681/asn.2016040449
[6]	FERNANDEZ-JUAREZ G， ROJAS-RIVERA J， LOGT A V， et al. The STARMEN trial indicates that alternating treatment with corticosteroids and cyclophosphamide is superior to sequential treatment with tacrolimus and rituximab in primary membranous nephropathy ［J］. Kidney Int， 2021， 99（4）： 986-998.
[7]	SCOLARI F， DELBARBA E， SANTORO D， et al. Rituximab or Cyclophosphamide in the Treatment of Membranous Nephropathy： The RI-CYCLO Randomized Trial［J］. J Am Soc Nephrol，2021， 32（4）：972-982. doi:10.1681/asn.2020071091 doi: 10.1681/asn.2020071091
[8]	XU Y L， WANG L， JIANG C M，et al. Personalized and Standard Treatment of Rituximab in Primary Membranous Nephropathy： A Prospective Multi-Center Trial in the East Coastal Region of China ［C］//ASN Kidney Weak 2023. New Orleans： American Society of Nephrology， 2023：SA⁃PO 913. doi:10.1681/asn.20233411s1983a doi: 10.1681/asn.20233411s1983a
[9]	LIANG H， DENG Z， NIU S， et al. Dosing optimization of rituximab for primary membranous nephropathy by population pharmacokinetic and pharmacodynamic study［J］. Front Pharmacol， 2024， 15：1197651. doi:10.3389/fphar.2024.1197651 doi: 10.3389/fphar.2024.1197651
[10]	SENTÍS A， DIEKMANN F， LLOBELL A， et al. Kinetic analysis of changes in T- and B-lymphocytes after anti-CD20 treatment in renal pathology［J］.Immunobiology， 2017， 222（4）：620-630. doi:10.1016/j.imbio.2016.11.011 doi: 10.1016/j.imbio.2016.11.011
[11]	北京大学医学部肾脏病学系专家组. 利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识［J］. 中华内科杂志，2022，61（3）：282-290.
[12]	GAO S， LI Y， ZHU T， et al. rs-TAC PDC， a peptide drug-conjugate， for targeted delivery of tacrolimus and sericin alleviates podocyte injury in diabetic nephropathy ［J］. Nano Today， 2024， 57： 102385. doi:10.1016/j.nantod.2024.102385 doi: 10.1016/j.nantod.2024.102385
[13]	QI X M， WANG J， XU X X， et al. FK506 reduces albuminuria through improving podocyte nephrin and podocin expression in diabetic rats［J］. Inflamm Res， 2016， 65（2）：103-114. doi:10.1007/s00011-015-0893-y doi: 10.1007/s00011-015-0893-y
[14]	ROVIN B H， ADLER S G， BARRATT J， et al. Executive summary of the KDIGO 2021 Guideline for the Management of Glomerular Diseases［J］. Kidney Int，2021， 100（4）： 753-779. doi:10.1016/j.kint.2021.05.015 doi: 10.1016/j.kint.2021.05.015
[15]	RAMACHANDRAN R， NAYAK S， KUMAR V， et al. Rituximab in primary membranous nephropathy： A comparative study of three dosing regimens［J］. Nephrol Dial Transplant， 2021，36：1352-1354. doi:10.1093/ndt/gfab037 doi: 10.1093/ndt/gfab037
[16]	BAGCHI S， SUBBIAH A K， BHOWMIK D，et al. Low-dose Rituximab therapy in resistant idiopathic membranous nephropathy： Single-center experience ［J］. Clin Kidney J， 2018， 11（3）： 337-341. doi:10.1093/ckj/sfx105 doi: 10.1093/ckj/sfx105
[17]	SEITZ-POLSKI B， DAHAN K， DEBIEC H，et al. High-Dose Rituximab and Early Remission in PLA2R1-Related Membranous Nephropathy［J］. Clin J Am Soc Nephrol， 2019， 14（8）： 1173-1182. doi:10.2215/cjn.11791018 doi: 10.2215/cjn.11791018
[18]	刘爱春，梁耀先，赵新菊，等. 低剂量与标准剂量利妥昔单抗治疗原发性膜性肾病临床疗效分析［J］. 中国实用内科杂志， 2024， 44（1）： 59-63.
[19]	CHEN X， JIAO S， LI S， et al. Combination of Rituximab and Low-dose Tacrolimus in the Treatment of Refractory Membranous Nephropathy： A Retrospective Cohort Study［J］. Balkan Med J， 2023， 40（4）： 287-293. doi:10.4274/balkanmedj.galenos.2023.2022-9-7 doi: 10.4274/balkanmedj.galenos.2023.2022-9-7
[20]	XING H L， MA D H， LI J， et al. Comparison of the efficacy of steroid-free versus classic steroid-containing regimens in primary membranous nephropathy［J］. Front Pharmacol， 2024， 15（000）：8. doi:10.3389/fphar.2024.1286422 doi: 10.3389/fphar.2024.1286422
[21]	齐焰，贾俊亚，顾秋华，等. 低剂量利妥昔单抗对原发性膜性肾病的长期疗效观察［J］. 中华医学杂志， 2022， 102（40）： 3201- 3206.
[22]	郭音，任海青，郭晓阳，等. 血清APRIL、PLA2R-Ab及25-（OH）D3水平与原发性膜性肾病病情和预后的关系［J］. 实用医学杂志， 2025， 41（8）： 1199-1204.
[23]	RUGGENENTI P， DEBIEC H， RUGGIERO B，et al. Anti-Phospholipase A2 Receptor Antibody Titer Predicts Post-Rituximab Outcome of Membranous Nephropathy［J］. J Am Soc Nephrol， 2015， 26（10）： 2545-2558. doi:10.1681/asn.2014070640 doi: 10.1681/asn.2014070640
[24]	DEL-VECCHIO L， ALLINOVI M， ROCCO P， et al. Rituximab Therapy for Adults with Nephrotic Syndromes： Standard Schedules or B Cell-Targeted Therapy？［J］. J Clin Med， 2021， 10（24）：5847. doi:10.3390/jcm10245847 doi: 10.3390/jcm10245847
[25]	ZHANG X， JIN Y， LIU F， et al. Rituximab as a first-line therapy in children with new-onset idiopathic nephrotic syndrome ［J］. Clin Kidney J， 2024，18（1）：sfae348. doi:10.1093/ckj/sfae348 doi: 10.1093/ckj/sfae348
[26]	WEBENDÖRFER M， REINHARD L， STAHL R A K， et al. Rituximab Induces Complete Remission of Proteinuria in a Patient With Minimal Change Disease and No Detectable B Cells ［J］. Front Immunol， 2020， 11： 586012. doi:10.3389/fimmu.2020.586012 doi: 10.3389/fimmu.2020.586012

项目	对照组（n = 30）	观察组（n = 30）	t/Z/χ² 值	P值
性别/例			0.317	0.573
男	20	22
女	10	8
年龄/岁	48.67 ± 10.11	51.33 ± 11.92	-0.934	0.354
BMI/（kg/m²）	26.52 ± 3.19	25.89 ± 3.72	0.712	0.479
吸烟/［例（%）］	12（40.0）	12（40.0）	/	1.000
饮酒/［例（%）］	10（33.3）	7（20.7）	0.739	0.390
糖尿病/［例（%）］	2（6.1）	2（6.9）	/	1.000
高血压/［例（%）］	10（30.3）	12（41.7）	0.287	0.592
心脑血管疾病/［例（%）］	4（12.1）	4（13.8）	/	1.000
收缩压/mmHg	134.17 ± 17.40	138.50 ± 19.99	0.896	0.374
舒张压/mmHg	87.57 ± 13.54	85.83 ± 14.72	0.475	0.647
实验室检查
24 h蛋白尿/（g/d）	6.97 ± 3.42	6.30 ± 1.87	0.942	0.351
白蛋白/（g/L）	26.78 ± 3.83	24.92 ± 4.39	1.754	0.085
血肌酐/（μmol/L）	64.12 ± 16.10	64.51 ± 17.34	-0.089	0.930
eGFR/［mL/（min·1.73 m²）］	105.98 ± 13.68	102.77 ± 18.68	1.967	0.166
总胆固醇/（mmol/L）	7.08 ± 1.96	7.43 ± 2.38	-0.617	0.540
甘油三酯/（mmol/L）	2.67 ± 2.14	2.02 ± 0.89	1.547	0.127
抗PLA2R抗体［M（P₂₅，P₇₅）］/（RU/mL）	62.95（19.83，210.77）	69.70（21.52，223.95）	-0.133	0.894
抗PLA2R抗体分布情况			0.321	0.852
< 50 RU/mL	13（43.3）	12（40.0）
50 ~ 150 RU/mL	8（26.7）	10（33.3）
> 150 RU/mL	9（30.0）	8（26.7）
CD19 B计数	292.65 ± 169.49	362.46 ± 154.67	-1.667	0.101

组别	例数		治疗1个月	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
对照组		完全缓解	0（0.0）	4（13.3）	10（33.3）	14（46.7）
	30	部分缓解	16（53.3）	15（50.0）	15（50.0）	12（40.0）
		临床缓解	16（53.3）	19（63.3）	25（83.3）	26（86.7）
观察组		完全缓解	0（0.0）	3（10.0）	4（13.3）	10（33.3）
	30	部分缓解	10（33.3）	8（26.7）	21（70.0）	15（50.0）
		临床缓解	10（33.3）	11（36.7）*	25（83.3）	25（83.3）
χ² 值			/	/	3.354	1.111
			2.443	3.455	2.500	0.271
			2.443	4.267	/	/
P值			/	1.000	0.067	0.292
			0.118	0.063	0.114	0.602
			0.118	0.039	1.000	1.000

变量	单因素分析			多因素分析
变量	P值	HR	95%CI	P值	HR	95%CI
血清免疫学缓解时间（月）	0.006	0.85	0.75 ~ 0.95	0.016	0.87	0.78 ~ 0.97
年龄（≥ 60岁/< 60岁）	0.260	1.55	0.72 ~ 3.37
性别（男/女）	0.317	1.36	0.74 ~ 2.51
RTX剂量（1.2 g/2 g/3 g）	0.726	1.05	0.77 ~ 1.44	0.312	1.22	0.83 ~ 1.80
抗PLA2R抗体 ≥ 150 pg/mL/（是/否）	0.001	0.31	0.15 ~ 0.63	0.018	0.39	0.18 ~ 0.85
大量蛋白尿（g/d）（是/否）	0.785	0.90	0.44 ~ 1.86	0.753	0.89	0.43 ~ 1.85
e-GFR［≥ 60 mL/（min·1.73 m²）/< 60 mL/（min·1.73 m²）］	0.117	0.52	0.23 ~ 1.17
低蛋白血症（是/否）	0.159	0.57	0.26 ~ 1.24

组别	例数		治疗1个月	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
对照组		血清学免疫缓解	21（70.0）	24（80.0）	25（83.3）	27（90.0）
	30	血清学免疫完全缓解	10（33.3）^?	9（30.0）	10（33.3）	10（33.3）
		CD19 < 5 个/μL	30（100.0）	16（53.3）	6（20.0）	5（16.6）
观察组		血清学免疫缓解	20（65.5）	24（80.0）	28（93.3）	26（86.7）
	30	血清学免疫完全缓解	1（3.3）	7（23.3）	9（30.0）	10（33.3）
		CD19 < 5 个/μL	29（96.6）	16（53.3）	12（40.0）	6（20.0）
χ² 值			0.077	/	1.456	/
			9.017	0.341	0.077	/
			/	/	2.857	0.111
P值			0.781	1.000	0.424	1.000
			0.003	0.559	0.781	1.000
			1.000	1.000	0.091	0.739

项目	对照组（n = 30）	观察组RTX + TAC（n = 30）
输注反应
头痛	2（6.7）	0（0.0）
肌肉酸痛	1（3.3）	0（0.0）
发热	0（0.0）	1（3.3）
低血压	0（0.0）	1（3.3）
心前区不适	0（0.0）	1（3.3）
呼吸困难	1（3.3）	0（0.0）
肝功能异常	1（3.3）	0（0.0）
上呼吸道感染	1（3.0）	1（3.3）
胃肠道反应	0（0.0）	1（3.3）