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小儿白内障的临床与转化研究关键问题及思考

发布者:实用医学杂志  发布日期: 2017-06-06

儿童盲是我国重大的公共卫生问题,全球约有盲童 150 万,其中约 75%生活在我国等发展中国家[13]。若以盲年(致盲后的生活年限)计算,儿童盲负荷高达 9 000 万人/年,其经济和社会负担远甚于任何成年盲,其中,小儿白内障是导致发展中国家儿童盲的主要原因之一[4]。

小儿白内障临床表现、自然病程和治疗预后的个体差异大,且患儿眼部仍处于生长发育期,有其独特的解剖和生理特征,这些特点为小儿白内障的规范化诊治带来巨大挑战。由于缺乏基于大样本、长期、规范的临床研究所得的循证医学数据,国际眼科界对白内障患儿的手术适应证、手术时机和手术方法等问题未能形成共识。此外,小儿白内障的发病机制复杂,有 1/31/2 由遗传引起,多数病因不明,至今未有可供产前筛查和遗传咨询的转化技术[5]。以上问题均严重限制了临床诊疗和研究水平的提升。

结合我国人口基数庞大,医疗水平、资源分布极不均衡的现状,为解决上述难题,应依托具有雄厚医疗科研实力的眼科机构,建立符合国际标准的高质量小儿白内障临床医学与转化中心,集中患者进行大规模、规范的临床与基础研究,以提高我国小儿白内障诊疗水平。

1 小儿白内障防治的现状与关键问题

儿童盲其经济和社会负担远甚于任何成年盲,故世界卫生组织“视觉 2020”行动将“消除儿童盲”作为其最重要的全球性战略目标,我国政府已做出积极参与的郑重承诺。导致儿童盲的常见原因有小儿白内障、先天性青光眼、早产儿视网膜病变、视网膜母细胞瘤和感染性角膜病等;其中,小儿白内障占盲童总数的 50%2],造成此现状的重要原因之一是小儿白内障诊疗的复杂性。

先天性白内障的产前筛查与遗传咨询,是小儿白内障临床与转化研究需要解决的一个关键问题。先天性白内障指出生前后即存在或出生后才逐渐形成的先天遗传或发育障碍引起的白内障,它不仅是导致儿童盲和低视力的最主要疾病,而且也可以影响患儿全身发育。约 50%的先天性白内障发生伴有基因学改变,另外一半的先天性白内障患儿发病原因仍然未知,可能与环境相关。现已报道至少有 22 个疾病位点和 17 个致病基因与先天性白内障有关;除了这些少数已确定的致病基因和突变位点,在先天性白内障的患者基因研究中还发现了至少 120 个基因的 250 个突变位点尚未明确致病作用[69]。传统基因测序的价格和技术瓶颈是阻碍揭开先天性白内障复杂的发病机制和临床转化应用研究的最根本原因。新一代 DNA 测序技术,即循环芯片测序法,已广泛应用于生物学研究的各个领域。与传统测序法相比,循环芯片测序法操作更简易、费用更低廉。因此,运用新一代 DNA 测序技术则使得我们对先天性白内障发病机制的转化研究变得可能。对先天性白内障进一步的分子水平的研究不仅可明确更多的致病基因和突变位点,而且能更深入探索基因型与表型的对应关系,有助于我们应用基础研究结果,确定临床诊断、判断临床表型及预后以及进行产前筛查和遗传咨询。

白内障手术时机的确定是决定小儿白内障治疗效果的又一个关键问题。目前,全球先天性白内障手术时机的选择是基于 HUBEL 等[10]早在 1972 年的动物实验研究的结论,认为小儿视觉发育的关键时期以及由白内障引起的形觉剥夺性弱视均发生在出生后的几个月内,可伴有外侧膝状体解剖结构的不可逆改变和大脑视皮质对视觉刺激的反应降低。因此,客观上需要尽早进行白内障摘除,恢复屈光介质透明性以建立正常视功能。然而,婴幼儿眼部结构仍处于发育阶段,血房水屏障功能尚未完善,手术易引起严重的炎症反应和继发性青光眼等并发症的发生。为了避免和减少并发症,应该推迟手术时间。如何选择手术时机,以在恢复视功能与减少术后并发症之间平衡利弊,至今尚未有定论。

手术方法的选择是小儿白内障治疗另一亟需解决的争议性问题。与成人眼相比,小儿晶状体囊膜弹性更大、巩膜硬度更低、晶状体上皮细胞有丝分裂活性更高,可致术后的后囊下混浊出现更早,因而需早期处理晶状体后囊膜。目前国内外的小儿白内障手术方法主要分为以下两种:一种是单纯的白内障抽吸,再择期行 YAG 激光后囊切开术,目的是减少手术中玻璃体脱出的风险,然而,术后往往由于未能及时发现后发性白内障从而加重形觉剥夺性弱视的病情,且二次麻醉将增加患者的经济负担和麻醉风险。另一种手术方式是白内障抽吸联合后囊连续环型撕囊及前段玻璃体切除术,目的是减少后发性白内障的发生及二次麻醉的风险。然而,手术中过多操作往往导致术后强烈的炎症反应,也增加了术后黄斑囊样水肿甚至视网膜脱离的风险。选择合适的手术方式,对提高小儿白内障疗效、减少并发症十分重要。

2小儿白内障临床与转化研究的发展趋势:平台化、信息化、“生物银行化”

小儿白内障临床与转化研究的长足发展离不开团队协作,有力的临床研究平台是团队建设的基础。国际大型科研机构逐渐开始将眼科临床研究作为一项组织性的团队工作,原因如下:首先,综合性的临床研究中心往往无法配备眼科临床研究所需的一系列特殊眼科检查设备仪器和专业临床眼科工作人员,而眼科临床影像学检查、生物样本检查和治疗数据库也需要特别的程序构建,同时眼科临床研究也需要和顶尖眼科临床机构通力协作方能保证数量和质量;其次,为了解决长期以来眼科临床医生临床工作繁忙,单枪匹马难以完成高质量工作的困境,大规模眼科临床研究往往需要临床医学、药理学、临床试验设计和管理、统计学等跨学科、多团队的交叉协助与共同努力。基于此,此项工作开展较好的多个发达国家已经成立了眼科临床研究平台,通过平台资源共享,提高工作质量和效率,实现规范化和标准化管理。

“信息化”是小儿白内障临床与转化研究与国际接轨的重要保障。国际临床研究已呈现典型的大数据特征。第一是,数据量巨大,例如中山大学中山眼科中心的年门诊量达到近 80 万人次,住院量达到4.6 万人次,这些患者的诊疗过程中将产生海量数据。第二,数据类型复杂。每个眼科患者不但要经过某种眼病的临床诊疗,而且其眼病结构和其他生物学信息都需进行记录;临床病历资料不但包含临床诊断信息,而且还会有生化检查、多种影像学或病理检查的生物学信息。这些庞大的多类别的数据需要大规模信息化处理。第三,高质量的临床研究均需配备专业研发的临床管理信息软件,为研究人员提供广泛的数据管理解决方案,满足研究中心建立数据管理平台的需求。目前国际上以人为中心、以数据为导向、以问题为驱动,将医疗实践和科学计算相结合、从临床中来、到临床中去的临床科研一体化信息科研模型已经逐渐形成,极大地提高了临床研究中心的服务能力和服务质量。

“生物银行”为小儿白内障临床与转化研究提供系统详尽的基础研究数据。生物银行又称生物样本库,储存的资源包括生物大分子、细胞、组织和器官等样本(包括组织、全血、血浆、血清、生物体液、已经提纯处理过的 DNARNA 和蛋白等),可用于疾病的分子、细胞、结构、功能、表型、发病机制、生理病理、环境风险因素、遗传因素、预警诊断、预防治疗等医学信息的系统分析。目前多个国际顶尖临床研究中心已经投入大量资金建立生物银行(Biobank)。生物样本库的优势在于它能够大规模、高效地搜集和利用生物样本、生物信息和生物数据。这种策略对于提高科研效率有着极大的帮助,一个优秀的生物样本库的价值在于它能够满足整体科研规划需求,系统化收集和管理临床资源,同时保证取样准确性和随访有效性,协同临床资源配套管理,控制生物样本的质量和有效性等,从而更好地开展科研工作和提高临床业务水平。眼科临床研究对于生物样本库有着独特的依赖性,眼部的眼睑、泪液、结膜、角膜、房水、晶体前囊膜、晶体组织、巩膜、视网膜、玻璃体等组织中均有不同的生理学构造和病理学研究意义。这些眼部组织的集中保存和共享使用将对临床中心的工作流程、基础设施建设和设备配置提出更高的要求。目前,中山眼科中心已初步建立起小儿白内障“生物银行”,系统收集了超过 200 名患者的生物样本[11]。

3 以小儿白内障临床医学研究与转化中心的建设推动小儿致盲眼病防治水平的提高

早期发现、规范诊治是降低儿童眼病致盲率的关键一环。我国 2006 年推出了眼科指南和操作规范,但未有针对小儿眼病的临床指南。我国拥有丰富的儿童病例资源,但针对中国儿童的多中心、大规模临床规范研究尚不多,特别是由于临床研究设计不完善,数据资料不齐全,研究人员经验不足等因素,严重制约了中国小儿致盲眼病临床研究的开展及国际接轨。

通过建设小儿白内障临床医学与转化中心,我们得以集中优势资源,围绕小儿白内障诊疗的关键科学问题和技术瓶颈,并将已有的基础研究资源与临床实际需要相结合,应用最新医学信息学数据挖掘和系统分析技术,进行规范化、国际化的临床医学和转化研究。这一模式可对小儿眼科优势力量进行深度整合,利用国内丰富的病例资源,结合中国的实际情况,建立符合中国儿童特点及国际标准的高质量(多中心)临床研究体系、诊疗规范及医疗数据研究平台,提升地区乃至全国小儿致盲眼病临床研究、规范化诊疗和防治水平,为祖国花朵的光明未来保驾护航,同时有利于开展高水平的国际合作与交流,具有重大的科学意义和社会意义。

参考文献

1 World Health Organization. Blindness and Deafness Unit International Agency for the Prevention of Blindness. Preventing blindness in childrenreport of a WHO/IAPB scientific meetingHyderabadIndia1317 April 1999R. GenevaWorld Health Organization2000.

2 KONG LFRY MALSAMARRAIE Met al. An update on progress and the changing epidemiology of causes of childhood blindness worldwideJ. J AAPOS2012166):501507.

3 赵家良 . 全面深入地开展我国防盲治盲工作:解读《全国防盲治盲规划(20122015 年)》[J. 中华眼科杂志,2013499):769773.

4 Partnership Committee on Mobilization of Resources for a Global Initiative for the Elimination of Avoidable Blindness. WHO Programme for the Prevention of Blindness. Report of the second informal consultation of the Task Force to the Partnership Committee on Mobilization of Resources for a Global Initiative for the Elimination of Avoidable BlindnessGeneva910 September 1997R. GenevaWorld Health Organization1997.

5 MEDSINGE ANISCHAL K K. Pediatric cataractchallenges and future directionsJ. Clin Ophthalmol201597790.

6 GILLESPIE R LURQUHART JANDERSON Bet al. Nextgeneration sequencing in the diagnosis of metabolic disease marked by pediatric cataract J. Ophthalmology20161231):217220.

7 IONIDES A CBERRY VMACKAY D Set al. A locus for autosomal dominant posterior polar cataract on chromosome 1pJ. Hum Mol Genet199761):4751.

8 PRAS EMAHLER OKUMAR Vet al. A new locus for autosomal dominant posterior polar cataract in Moroccan Jews maps to chromosome 14q2223J. J Med Genet20064310):e50.

9 YAMADA KTOMITA HYOSHIURA Ket al. An autosomal dominant posterior polar cataract locus maps to human chromosome 20p12q12J. Eur J Hum Genet200087):535539.

10 HUBEL D HWIESEL T N. Laminar and columnar distribution of geniculocortical fibers in the macaque monkeyJ. J Comp Neurol19721464):421450.

11 LIN HLONG ECHEN Wet al. Documenting rare disease data in ChinaJ. Science20153496252):1064.

 


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