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精准医疗时代的乳腺癌治疗

发布者:实用医学杂志  发布日期: 2017-06-06

 2015 1 月,美国前总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医疗计划”(precision medicine initiativePMI)。随后,白宫发布文件正式启动了“精准医疗计划”,使精准医疗成为了热门话题。乳腺癌已成为中国女性发病率最高的恶性肿瘤,预计到 2021 年,中国乳腺癌患者将高达 250 1。因此,开展乳腺癌的精准医疗研究,对于提高治疗效果,减少死亡率,提高生存率有着积极的意义。

乳腺癌的分子分型

   乳腺癌是一种具有高度异质性的肿瘤,一方面表现在不同类型的肿瘤之间,或同一肿瘤内部之间的 差异;另一方面,在组织病理分型、免疫组化特征的分型和基因表达谱的分子分型上也有不同。2013 年, luminal A 型(ER+PR 20%HER2Ki67 < 20%); luminal B 型(ERPR < 20%/ HER2 / Ki67 20%);HER2 过表达型(ERPRHER2+);基底样型

ERPR-HER22。各亚型乳腺癌有着独特的肿瘤生物学特征及治疗策略。内在亚型具有不同的基因表达和突变情况,以及不同的预后和对治疗的反应。通过基因组的研究,可以为这类患者寻找到更为有效的药物,达到精准治疗的目的。

三阴性乳腺癌(triplenegative breast cancerTNBC)的治疗

   TNBC 约占乳腺癌的 10%20%,是一组异质性很高的混合型乳腺癌3-4,多为高级别肿瘤,具有较高 的复发风险和较高的死亡率3-6TNBC 由于缺乏激素受体(HR)和人类表皮生长因子受体(HER2)表达, 对内分泌治疗和抗 HER2 治疗无效,目前细胞毒化疗是主要的治疗措施,寻找新的靶向治疗药物,成为人 们努力的方向。

2.1  聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[PolyADPribosepolymerasesPARP]抑制剂   

    TNBC BRCA 基因突 变有关,TNBC 患者 BRCA 1/2 的突变率明显高于其他乳腺癌。BRCA 1/2 基因突变后,基因的 DNA 损伤可 导致肿瘤的发生,PARP 抑制剂可以定向修复癌症患者有损伤的 DNA,而达到治疗的目的。美国食品和 局(FDA)和 局(EMA)批 PARP —— 尼(Olaparib)用 BRCA 突变引起的晚期卵巢肿瘤,也可能为 TNBC 的治疗提供一种新的方法,更多与 TNBC 相关的临床试 验正在进行中6

2.2  体(epidermal growth factor receptorEGFR)抑    

     50% TNBC EGFR 7 ECFR 、侵 TBCRC 001 提示,对Ⅳ期 TNBC 患者应用西妥昔单抗联合卡铂治疗的效果优于西妥昔单抗。EGFR 信号通路的 分析表明,大多数 TNBC 参与 EGFR 信号通路的激活,而西妥昔单抗阻断 EGFR 通路的表达仅占少数,提 EGFR 通路激活可能有其他替代机制8ZHANG 9 QLNC 120 治疗 HER2 过表达的晚期乳腺癌, 这是一种新的 EGFR HER2 激酶抑制剂。研究发现,QLNC 120 抗肿瘤活性与 HRAS 突变有关,结果显 示,QLNC 120 用于 HER2 过表达晚期乳腺癌的抗肿瘤治疗,具有良好的耐受性和安全性。

2.3   哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycinmTOR)抑制剂

      mTOR 磷酸化与 TN BC 患者的预后有关。EBRAHIM 10研究发现,松萝酸在一组不同的乳腺癌细胞系中,可诱导癌细胞的 自噬,提示 mTOR 是一个潜在的分子靶点。松萝酸甲基类似物对乳腺恶性肿瘤可有效的控制蛋白抑制剂 作用的靶点,是一种潜在的 mTOR 抑制剂,有望在未来乳腺癌的治疗中发挥作用。

3       HER2 阳性乳腺癌的治疗

    20%30% HER2 HER2 法,曲妥珠单抗(Trastuzumab)显著增加了 HER2 阳性转移性乳腺癌的生存率,并且在 2005 年使用这种药 物准化后,避免了许多患者的复发,挽救了许多患者的生命11。拉帕替尼是 HER2 抑制剂,它在 20%25%的乳腺癌患者中高表达。拉帕替尼对 HER2 阳性乳腺癌 患者的治疗效果较好,但该药容易产生耐药,限制了其长期使用。HUANG 12研究发现,白细胞介素6IL6)的增加导致了拉帕替尼的耐药,主要是通过激活信号转导和转录激活因子 3STAT3)介导干细胞 实现的,通过阻断 IL6 活性可以减少拉帕替尼的耐药。50% HER2 ,耐 物(phos phatase and tensin homologuePTEN)的 ,如 :拉 、帕 珠单抗、TDM1、来那替尼、ONT380MM302 等,已经取得了进展,有些药物已经被 FDA 批准上市,这些 药物将会给 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗带来新策略11

4早期乳腺癌的局部外科治疗

  随着乳腺癌保乳手术(breast conserving surgergBCS)的广泛开展,它与传统的乳腺癌改良根治术术 ,但 ,则 2014 出,BCS 的阴性切缘应该遵循“No ink on tumor”的原则13,扩大手术范围并不能降低局部的复发率。按照现行指南规定,切离的肿瘤组织上无任何墨水痕迹,就构成了足够的手术切缘。但在实际操作

中,接近肿瘤(< 1 mm)的切缘仍有多点可能会出现墨水染色。CHAGPAR 14报道一项随机对照试验证 实,术中肿瘤残腔刮除术,不仅可以评估切缘,还可降低再次手术率。但该原则不适用于导管原位癌和大量导管内成分的乳腺癌。美 、美 Meta 分析指出13DCIS 最小边缘为 2 mm 以上,并没有进一步降低局部复发。因此,DCIS 患者保乳治疗 的合适切缘宽度为 2 mm 已经成为共识。在我国,BCS 存在两大问题,一是除大城市居民和一些高收入者外,大多数患者对 BCS 的接受程度不高,许多基层医院还是以传统的改良根治手术为主,需要我们加大保乳知识的普及;另一方面,我国大城市的 BCS 比例增加过快,有的甚至达到了欧美发达国家的水平。中国人的乳房较西方妇女小,晚期乳 腺癌的比例比西方国家高,如此快速的增长,是否放宽了适应证?同时,患者是否了解各种治疗的优缺点?这些都是乳腺外科医生需要认真探讨的。

5 乳房修复重建

  乳腺癌常见的修复方法是植入假体或自体组织重建,患者对后者的远期满意度较高,成本低,术后 疼痛轻。但由于自体组织不足,或需要行双侧乳房重建,使得自体组织重建受到了限制。乳 ,重 SACOTTE 15 134 例Ⅲ C 期乳腺癌行乳房切除后患者即刻行乳房重建,术后行放射治疗后,其并发症发 生率为 44%9 例(6.7%)患者因无法保留重建的乳房而再次手术。开始行术后放射治疗(postmastectomy

radiation therapyPMRT)到出现并发症的平均时间为 13.5 个月,其中 68.3%患者的并发症发生在术后放疗 1 年内,81.7%发生在 2 年内。即刻组织扩张器/假体重建患者并发症的发生率,与即刻自体组织重建相比差异没有统计学意义。笔者认为,在即刻重建乳房后行 PMRT 患者发生并发症和重建失败的风险主要是在 1 年以内。延迟乳房重建是接受乳房切除术妇女的另外一个选择,但应用者较少,METCALFE 16 96 例乳腺癌患者进行术后随访,提示延迟乳房重建可能会增加患者的痛苦和焦虑,对重建后的满意度和心理、社

会功能产生一定的影响。因此,如果术后确定需要放疗,大多数患者会选择延期重建;在不明确是否需要 ,可 - ,即 ,待 后,再决定是否进行乳房重建。延期-即刻乳房重建可减少近期和远期并发症,提高美容效果,且不影响 放疗的实施,但患者需要接受 2 次全麻,发生术后并发症的风险也相对增加。但中国的乳腺重建手术多在一些大型医院开展,中小医院开展的不多,这可能与中国妇女对乳腺的美容要求不高,以及经济情况有关。

预防性乳腺切除的适应证

   对侧预防性乳房切除术(contralateral prophylactic mastectomyCPM)可降低患者对侧乳腺癌的发病风 ,联 2016 NCCN CPM 女,以降低乳腺癌风险,包括 BRCA 1/2 或其他强烈倾向性基因突变、有明确家族史的患者。有学者研究了乳腺癌患者 BRCA 1/2 基因突变的携带者,约 25% BRCA 1/2 基因突变携带者选择接 CPM BRCA 1/2 ,是 CPM 因素 ,社 ,在

时,医患沟通是很重要的。ANDERSON 17 1 176 ,比 CPM BCS 术(UM)的 大多数患者(97% CPM89% UM)对她们的乳房切除术决定感到满意。CPM 后的乳房重建比 UM 常见(70% vs. 47%),但并发症的发生率高(28% vs. 19%)。CPM 能否带来绝对生存获益仍有争议。一项 583 BRCA 1/2 究[17]发 CPM 15 期(overall survivalOS)显 者(86% vs. 74%),但 WONG 18 ,与 BCS 比,CPM 并未提高患者的 OS。在临床工作中,经常会遇到恐癌的患者,要求切除乳房,“以绝后患”,对于这类患者,临床医生通常是 ,没 ,一

及,将会给临床工作带来更多的便利,为 CPM 提供更为精准的依据。

乳腺癌的区域淋巴结处理

   随着乳腺癌 BCS 的开展,对于患者腋窝情况的评估也成为研究的热点。早期乳腺癌患者,可根据腋 ,选 检(sentinel  lymph node biopsySLNB)或 扫(axillary lymph node dissectionALND)。腋窝淋巴结临床阴性患者的 SLNB 结果直接影响其是否需要行 ALND。大 规模的临床试验证实,SLN 阴性患者接受 SLNB ALND 的对比,在无病生存期、总体生存率和无复发生 存率上差异无显著性。然而,假阴性结果仍然是医生关注的主要问题,美国乳腺外科医师协会认为,行 SLNB 的识别率应达到 85%以上,假阴性率为 5%以下。ALND 是浸润性乳腺癌前哨淋巴结转移患者的标准治疗,但 60%的患者并没有进一步的腋窝肿瘤侵犯,因此,VIENI 19认为,相当一部分的 ALND 是过度治疗。2016 年美国临床肿瘤学会的指南,对早期

乳腺癌 SLNB 的建议,没有 SLN 转移不应接受 ALND20NSABP B32 3 SLNB ALND ,结 SLN 阴性或仅存在隐匿性转移病灶患者的 SLNB,或 SLNB + ALND 的总生存率及无病生存率的差异无统计学意义,提示 SLN 阴性的患者,不行 ALND 是合适和安全的21

而对于腋窝淋巴结临床阴性,SLN 转移数≤2 枚的患者,可行 BCS,术后行全乳放疗,多数情况可不行ALNDSLN 转移者应行乳房切除和 ALND18。另外,AMAROS 研究指出,ALND 与腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的腋窝放疗疗效相似,且行腋窝放疗后的上肢淋巴水肿发生率更低22,但放疗能否替代 ALND 仍需进一步研究。对于 SLNB 的临床应用仍有一些争议,2014 年日本乳腺癌学会进行了研究,日本乳腺医生对 SLN 阳性的乳腺癌不做腋窝淋巴结清扫的态度是保守的,在乳腺癌 BCS 中,SLNB 显示 41% SLN 中有微转移。在 SLN 阳性病例中,64% ALND。在 SLN 微转移患者中,大约一半保留乳房的患者行放射治疗。在 SLN转移的患者,70%的保留乳房患者,行腋窝和/或锁骨上淋巴结清扫。综上所述,精准医学时代,让乳腺癌的治疗向着微创,准确,高效和最小副作用的方向发展,不仅提高了治疗的效果,而且对于患者的心理和美容的修复都趋向完美,尽管要完全达到这一目标,可能还有 一定的距离,但只要我们共同不懈努力,这一目标是会达到的。

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