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乳腺癌转化医学研究的热点问题及思考

发布者:实用医学杂志  发布日期: 2017-06-06

转化医学概念的提出和发展已有 20 多年的历史。1992 年,CHOI 在《Science》杂志上首次提出从实验室到病床(from Bench to Bedside的概念,1996年,GERAGHTY 在《Lancet》杂志首次明确提出转化医学(translational medicine)这一新名词,2003 ZERHOUNI 在《Science》杂志全面阐述转化医学这一概念的含义是将基础研究成果转化为有效的临床治疗手段。肿瘤是当前转化医学重要的研究领域。2005 HAIT 在《Clinical Cancer Research》上倡导肿瘤转化医学研究,肿瘤转化医学的目的是将实验室发现的标志物与药物转化为临床疗效;将以肿瘤标志物为基础的临床研究转化为标准临床实践。此后,肿瘤转化医学研究得到大力提倡和发展,成为肿瘤领域联系基础医学和临床研究的重要纽带。其中,乳腺癌是转化医学应用最早和最具有代表性的实体肿瘤之一,转化医学的作用渗透于分子标志物的筛选、分子分型和个体化治疗、分子靶向治疗以及乳腺癌预后预测等多个方面。多年来,在乳腺癌转化医学领域,科学家们已取得多项令人瞩目的成就,如针对外周血循环肿瘤细胞(circulating tumor cellsCTCs)和循环肿瘤 DNAcirculating tumor DNActDNA)的乳腺癌个体化治疗,抗 HER2 靶向治疗,利用多基因检测预测乳腺癌预后,乳腺癌分子分型以及乳腺癌生物标志物指导临床治疗等。本文将针对近年来乳腺癌转化医学领域取得的突破性的研究进展以及热点问题进行分析和思考。

1 基于大型临床研究的生物标志物研究

在乳腺癌新辅助治疗和晚期解救治疗领域,近年来涌现出多个用于评估疗效的明星分子标记物,其中具有代表性的热点分子包括:PIK3CAmTOR 和雄激素受体(androgen receptorAR)。LOIBL 等对 3项前瞻性临床研究的联合分析发现,HER2 阳性乳腺癌中 PIK3CA 突变的发生率约为 22%,突变型肿瘤接受抗 Her2 治疗后病理完全缓解(pCR)率明显低于野生型;而接受双靶向治疗患者突变型和野生型间pCR 的差异最大,双靶向抗人表皮生长因子受体 2human epidermal growth receptor2HER2)治疗能增加PIK3CA 野生型肿瘤的 pCR 率,降低突变型肿瘤的 pCR 1VON MINCKWITZ 2报道了 GeparSixto 的研究结果,三阴性乳腺癌(triplenegative breast cancerTNBC)患者中同源重组缺陷(HRD)率为 70.5%HRD预测 TNBC 接受含卡铂类新辅助化疗方案后可获得高 pCR 率。

在晚期乳腺癌中,ANDRÉ 3通过对 BOLERO1 BOLERO3期临床研究的联合分析,筛选预测HER2 阳性晚期乳腺癌中 mTOR 抑制剂依维莫司疗效的潜在分子标志物。这项探索性分析提示 PIK3CA突变、PTEN 低表达或缺失和 PI3K 信号通路激活与 HER2 阳性晚期乳腺癌患者在曲妥珠单抗联合化疗中加用依维莫司的获益相关,该研究有助于临床发现,在 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中筛选出曲妥珠单抗联合 PI3K/mTOR 抑制剂获益的亚组人群。然而,PI3K 抑制剂 PictilisibGDC0941)联合紫杉醇治疗 HR+/HER2局部复发或转移性乳腺癌(metastatic breast cancerMBC)的随机Ⅱ期研究(PEGGY)中的阴性结果,提示有必要进一步开发针对 α 异形体(乳腺癌中 PI3K 的主要形式)为主的特异性 PI3K 抑制剂。CORTÉS 等在 2015 年的欧洲肿瘤年会(ESMO)上报道了抗 AR 信号传导抑制剂恩杂鲁胺治疗 AR 阳性 TNBC 的Ⅱ期临床研究结果,该研究显示恩杂鲁胺治疗有临床获益,运用全新的基因表达特征含量测定方法或可找到能从恩杂鲁胺获益更多的 TNBC 亚群,此转化医学的最新成果支持对恩杂鲁胺治疗的 TNBC 患者进行进一步研究。

如今,乳腺癌生物标记物的基础研究已经获得了许多突破性的研究成果,越来越多的生物标志物展现出临床价值,能够在疾病诊断、预后等方面提出对策并作为治疗方案制定的参考。基于大型临床研究的生物标志物研究更是通过大数据及循证医学手段来提高诊断及治疗乳腺癌的水平。基于生物标志物的转化医学更是能转变原有的医疗模式,推动个体化医疗的发展,针对特定患者采取更为积极、有效的治疗模式。然而,如何获得更多新的乳腺癌生物标记物,并将这些喜人的基础研究成果转化为乳腺癌早期诊断、治疗、预后预测方面的具体手段并惠及临床,这将会是今后一段时间内乳腺肿瘤领域转化医学的热点。

2 乳腺癌个体化治疗新进展

CTCs 是指从原发瘤部位脱落,通过血管或淋巴系统进入血液循环的肿瘤细胞。近年来,CTCs 检测作为液态活检的新技术手段,其优势在于灵敏监测变化、预测疗效、调整治疗策略。因此备受关注。以往的研究中大部分停留在 CTCs 数量与预后关系分析的层面,一般认为对于晚期乳腺癌,CTCs 可以预测患者生活期,而早期乳腺癌中高危患者辅助治疗前后 CTCs 是独立的预后因子4。目前,CTCs 相关的深入研究及其临床应用在乳腺癌中开展得越来越广泛。

PIERGA 5开展了 CTCs 检测评价非转移性炎性乳腺癌预后的前瞻性研究,这是目前为止最大规模的评价非转移性炎性乳腺癌 CTCs 检测的前瞻性研究。该研究中 CTCs 的检出率达 39%,是预测无病生活和总生活的独立预后因素,CTCs 基线水平结合新辅助治疗后 pCR 的情况可以用于临床筛选出炎性乳腺癌中预后较好的患者,并由此提出 CTCs 计数应作为炎性乳腺癌前瞻性研究中的分层因素。SCHRAMM6开展的晚期 MBC 患者 CTCs 和原发肿瘤 HER2 表型的相关性研究,证实原发瘤 HER2 阴性晚期乳腺癌中 CTCs 的阳性率为 63.3%;在原发瘤 HER2 阴性且存在 CTCs MBC 中,有 18.8%的患者 CTCs HER2 状态为阳性,即原发肿瘤与 CTCs HER2 状态存在不一致性;且这种不一致性在小叶癌中更为显著,它的发生率和原发肿瘤激素受体状态相关。此外,中山大学宋尔卫教授团队7的体内外研究证实乳腺癌外周血 CTCs DNA 损伤性化疗药物耐受,其耐受的机制与 CTCs DNA 损伤修复机制的预先激活密切相关。这些研究均证实明确 CTCs 的表型对患者个体化治疗方案选择的重要性,它为临床发现新的不同表型的 CTCs 及其分子机制提供了新的靶点和分子标志。例如,经 FDA 批准的 CellSearch CTCs 检测系统可将血液样本在含有中性固定剂的 CellSave 管内收集,而 CTCs 在收集后 96 h 内稳定,可以在室温下运输。但此种方法的缺点之一是 CTCs 收集率约为 25%75% CTCs 会被漏掉,原因是此系统的 CTCs 的富集依赖于 EpCAM 的表达,而不表达或低表达 EpCAM(如干细胞样特性或经历了上皮间质转化的乳腺癌细胞)则收集效率会大大降低,同样,缺乏 cytokeratin 8/18/19 表达的 CTCs 也无法收集。可见,探索更可靠和高效的 CTCs 收集方法将会是今后研究的基础和重点,直接关系到这一肿瘤转化医学的重要成果能否惠及临床。

恶性肿瘤患者的血液中除存在 CTCs 外,还都存在游离 DNA,其中只有少部分来源于肿瘤细胞或 ctDNA,近期研究发现超过 90%的转移乳腺癌患者血液中能够检出 ctDNA,凸显其在乳腺癌中的临床应用价值。圣安东尼奥乳腺癌大会(san Antonio breast cancer symposiumSABCS2015 会议首次报道 BELLE2期随机临床试验的研究结果,证实 ctDNA PIK3CA 突变状态可以预测 PI3K 抑制剂 buparlisib 联合氟维司群在绝经后 ER/PR 阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者疗效。2015 年的 SABCS 会议上 GARCIAMURILLAS 8报道 ctDNA 及其突变的检测可预测接受了新辅助化疗的早期乳腺癌复发风险,SCHIAVON 1报道分析 ctDNA 的雌激素受体基因(ESR1)变异与芳香化酶抑制剂(AI)耐药及 CDK4/6 抑制剂对MBC 的疗效相关。纵观近十年来,根据分子分型对患者进行个体化治疗是乳腺癌治疗的飞跃,甚至是一个革命性的进步。目前,乳腺癌个体化治疗方案的制定已经不再局限于 ERPRHER2 等分子分型的简单划分,而是有了更深入、更前沿的发展。为了满足个体治疗的精准需要,从乳腺癌患者外周血中提取CTCsctDNA 及相关检测将有希望为患者提供及时、优化的治疗方案。已有许多临床前研究是关于 CTC计数、基因组情况、CTCs 表面标志物以及针对 CTCs 的靶向治疗的,怎样将其转化至临床应用将会是今后的方向,肿瘤干细胞、EMT 转化和耐药情况也是未来 CTCs 转化医学研究热点之一。此外,由于 ctDNA 的检测具有更广泛的临床应用可行性,也将成为未来乳腺癌个体化治疗的新手段之一。

2016 年的美国临床肿瘤年会(American Society of Clinical OncologyASCO)会议上,SLAMON 等公布了首个 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 联合来曲唑对照来曲唑治疗绝经后 ER+/HER2晚期女性乳腺癌的期临床研究 PALOMA2 的主要结果。该研究显示 palbociclib 联合来曲唑治疗的中位无疾病进展时间(PFS)为 24.8 个月,而安慰剂联合来曲唑组为 14.5 个月;palbociclib 联合来曲唑改善客观反应率 ORR42.1% vs 34.7%P = 0.031);常见的不良事件包括中性粒细胞减少(79.5% vs 6.3%)、乏力(37.4% vs27.5%)、恶心(35.1% vs 26.1%)、关节痛(33.3% vs 33.8%)、脱发(32.9% vs 15.8%);因不良事件导致的永久终止治疗的发生率在 palbociclib 联合来曲唑组为 9.7%,对照组为 5.9%。该研究公布的初步结果是迄今为止晚期乳腺癌Ⅲ期研究中最佳 PFS 结果,纵观晚期乳腺癌的各类研究结果,对于 ER+/HER2晚期乳腺癌患者,以内分泌为基础的联合靶向治疗策略能让患者获得最佳获益。

3 HER2 靶向治疗与转化医学

1987 年发现 HER2 与乳腺癌相关开始,抗 HER2 靶向治疗转化性研究包括了单克隆抗体、抗体偶联药物、酪氨酸激酶抑制剂、瘤苗、干涉 RNA 等。其中,曲妥珠单抗是一种特异性针对 HER2 细胞膜外域的人源化单克隆抗体,作为历史上第一个生物基因靶向治疗药物曲妥珠单抗(transtuzumab),即赫赛汀(Herceptin),于 1998 10 月由美国 FDA 正式批准上市并取得了卓越的临床治疗效果,它在整个肿瘤转化医学研究领域的地位是不言而喻的。目前,国内外多个权威指南均推荐:对于 HER2 阳性早期乳腺癌患者,推荐进行以曲妥珠单抗为基础的 1 年标准抗 HER2 治疗9

虽然曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌疗效明确,但即使是 HER2 高表达或基因扩增的患者,有效率也仅为 11%36%,中位缓解期约为 9 个月,而且多数患者在 1 年内出现获得性耐药。因此,研究者不得不寻找新的特异性作用于 HER2 受体的抑制剂逆转曲妥珠单抗耐药。基础研究发现 HER2 ECD 包括 4个子区域,而曲妥珠单克隆抗体只是结合于 HER2 ECD 的Ⅳ区,并不能够有效抑制异源二聚体化,特别是作用最强的 HER2HER3 二聚体,容易导致肿瘤产生耐药性。然而,结合于 HER2 ECD区的帕妥珠单抗则可直接抑制配体依赖的异二聚化,尤其是对于 HER2/HER3 异二聚活化有明显抑制作用,且这种作用不依赖于抗体二价性。体外实验10证实帕妥珠单抗可抑制 HER2 低表达的乳腺癌细胞的增殖,且帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在抑制 HER2 过表达的乳腺癌细胞体外增殖方面具有协同作用,帕妥珠单抗是第一个被称作“HER 二聚化抑制剂的单克隆抗体,它很好地弥补了曲妥珠单抗的缺陷。2012 6 FDA 批准帕妥珠单抗用于联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗 HER2 阳性的 MBC2013 9 30 FDA 进一步加速批准该联合方案作为新辅助治疗用于高风险 HER2 阳性的早期乳腺癌。

抗体偶联药物是由弹头药物(细胞毒药物)、抗体和药物的偶联链 3 个部分组成。Trastuzumab emtansineTDM1)是将曲妥珠单抗和化疗药物美坦新(Maytansine)派生物共价键相连形成的全新靶向化疗药物,该药由曲妥珠单抗、偶联链以及美坦新派生物 maytansinoidDM1)组成。2013 2 22 FDA 批准其用于 HER2 阳性转移性(晚期)乳腺癌,先前使用曲妥珠单抗、其他抗 HER2 治疗药物及常规一线化疗药物治疗无效的患者11

HER1 HER2 两种受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂的代表性药物是拉帕替尼(lapatinib),其作用机制是通过竞争性结合 HER1 HER2 ECD ATP 位点,可逆地抑制酪氨酸激酶,减少 EGFR 异型二聚体形成,阻止肿瘤细胞磷酸化,阻断下游 MAPK PI3K/AKT 信号通路,导致凋亡增多和细胞分化减少。研究还发现拉帕替尼可以诱导细胞表面不活跃的 HER2 受体,导致一个更强的曲妥珠单抗介导的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(antibodydependent cellmediated cytotoxicityADCC)效应,促使肿瘤崩解。新一代的小分子酪氨酸激酶抑制剂是来那替尼(Neratinib),它针对 HER1HER2 HER4,具有不可逆,其可能的机制为能够抑制 HER2HER3 二聚体的形成。体外研究发现,在没有 HER2 高表达的 MCF7 细胞中能够有效地破坏已形成的 HER2HER3 二聚体,曲妥珠单抗出现耐药时会促进 HER4 发生断裂并易位到细胞核中,而核 HER4 基因增加与预后差相关。此外,在 BT474 乳腺癌异种移植模型中联合曲妥珠单抗和来那替尼治疗可以减少核 HER4 基因,且体内模型中联合二者的治疗效果优于单用其中任何一种12

靶向瘤苗的转化研究属于主动免疫治疗,它是通过激活肿瘤宿主自身的免疫功能,使其主动地控制和杀伤肿瘤细胞。细胞外配体结合域(ECD)的存在使 HER2 蛋白成为肿瘤主动免疫治疗的理想靶点。B细胞产生的抗体可以通过触发 ADCC 作用于 HER2 ECD,而且基于 HER2 ECD 和细胞内区的抗原可以通过人类白细胞抗原呈递到 CD8+或者 CD4+T 细胞,HER2 阳性肿瘤自发性 T B 细胞反应证实了 HER2的免疫原性。

2005 年宋尔卫等13研究发现针对 HIV 病毒 gp120 蛋白的片段抗体与鱼精蛋白融合,能有效地把抗HIV siRNAs 输送到 HIV 感染细胞内,并在此基础上,进一步深入改造融合蛋白,采用分子量更小的单链片段抗体作为弹头,并采用荷正电鱼精蛋白,降低了融合蛋白的分子量和免疫原性,并通过昆虫细胞杆状病毒表达系统提高融合蛋白的表达和纯化效率。在体外培养的乳腺癌细胞中,发现该融合蛋白能选择性把 siRNA 导入 HER2 阳性的乳腺癌细胞,而对 HER2 阴性细胞没有影响。在体内,静脉输注的融合蛋白可以携带 siRNA 较精确地进入 HER2 高表达的乳腺癌细胞,并在肿瘤内维持较长的有效 siRNA 浓度,达到良好的抑制 HER2 阳性乳腺癌生长和转移的作用,而且输注融合蛋白包裹的 siRNA 进入 HER2 阴性的正常器官组织量较少,减少 siRNA 对机体的毒性。因此,单链片段抗体与荷正电多肽的融合蛋白有可能成为解决如何在体内把治疗性 siRNA 选择性导入特异的组织细胞的方法,从而进一步提高 siRNA 的治疗效率,减少副作用。

曲妥珠单抗作为乳腺癌领域第一个生物基因靶向治疗药物,近 20 年来它取得了卓越的临床治疗效果,在乳腺癌靶向治疗及整个肿瘤转化医学研究领域具有里程碑式的意义。未来的抗 HER2 治疗的方向除研发新型的分子靶点药物外,需加快 HER2 靶向瘤苗、干涉 RNA 等的研究,同时转化医学可考虑在现有的基础上进行多靶点药物的联合,或新靶点药物与化疗或内分泌的联合,实现个体化抗 HER2 治疗。

4 多基因检测预测预后和疗效进展

STOVER 等在 2015 ASCO 会议报道了通过发表的基因芯片结果对乳腺癌表达数据进行荟萃分析以发现化疗敏感性和耐药性的关键信号通路,其结果再次验证了增殖是对新辅助化疗反应最强的预测因子,尤其是对于 ER+患者,多数化疗敏感性相关的突变归属于增殖相关基因;而对于 TNBC 患者,化疗敏感性和耐药受多方面,如增殖、免疫反应等相关基因参与的信号调节的影响。

21 基因检测是目前临床上应用最为广泛的预测 ER+肿瘤复发和化疗敏感性的多基因检测模型之一。早期的 NCCN 指南和 St.Gallen 会议共识均指出,对于 Luminal A 型乳腺癌中,如果 21 基因评估高复发风险的患者需要化疗。然而,21 基因复发评分(RS)作为远期复发和系统性治疗的预测价值的准确性仍不确定。SPARANO 14发表在 2015 年新英格兰杂志上的最新研究报道,在 10 253 例乳腺癌患者中15.9%的患者 ER PR 阳性,HER2 阴性,腋窝淋巴结阴性且 RS 评分在 0~10 之间,这些患者仅接受内分泌治疗而不接受化疗,5 年无进展生活率为 93.8%,无乳腺癌远处转移率为 99.3%,无远处转移或局部乳腺癌复发率为 98.7%。此研究的临床意义在于进一步明确了根据 21 基因 RS 评定的低危组只需内分泌治疗仍能达到极低的 5 年复发率。

2014 ASCO 报道 CYP3A4*22 CYP3A5*3 等位突变产生的多西他赛代谢分解活性差异与其乳腺癌治疗出现的 3 ~ 4 级不良反应的发生频率相关,而在 2015 年的 ASCO 会议上 DAMARAJU 等报道了一项晚期乳腺癌接受一线多西他赛联合雷莫芦单抗或安慰剂的双盲多中心随机对照研究 TRIO012,在所有不良反应的联合分析中,CYP3A5*3 等位基因仍然具有相关性[OR 1.91.08 ~ 3.37)],同时 IL1betars16944)和 CYP2C8rs11572080)也显著相关。

多基因检测预测乳腺癌预后一直是乳腺癌转化医学研究领域的热点,特别是乳腺癌 21 基因检测已成为目前临床上应用最为广泛的预测 ER+肿瘤复发和化疗敏感性的多基因检测模型之一,寻找更多的乳腺癌预测基因,建立新的更准确的预测乳腺癌预后和疗效的多基因检测预测模型将会是今后乳腺癌转化医学的热点之一。然而正如 2015 年的 SABCS 会议上指出的那样,目前对于乳腺癌基因的评估仍然相对混乱,缺乏一个稳定公认的规则;患者接受治疗前后可能会产生新的基因突变,所以由单个样本得到的结果意义有限,我们需要的是连续性样本;同理,目前常用的治疗前 DNA 测序的方法得到的样本只能作为初步的结果,我们期待更多高质量的基于连续样本的乳腺癌基因相关研究。

5 肿瘤浸润淋巴细胞是预测乳腺癌预后的新的监测指标

肿瘤微环境在肿瘤发生发展中起重要的作用,其中,肿瘤微环境中的各种免疫细胞是如何参与肿瘤的发生发展,越来越受到科学家们的关注。肿瘤间质浸润淋巴细胞(stromal TILssTILs)是肿瘤微环境中最重要的免疫细胞之一,多项临床研究的结果显示乳腺肿瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)与预后密切相关。

ADAMS 15提出 TNBC 新辅助化疗后残存肿瘤组织中若富含 TILs,则预示预后良好,但新辅助化疗后残存肿瘤微环境中 TILs 亚群的预后预测价值仍待探讨。在 2014 年的 SABCS 会议上,PEREZ 16报道在 HER2 阳性乳腺癌中 sTILs 与化疗获益相关而与曲妥珠单抗获益无关。2015 ASCO 上,MIYASHITA17报道了新辅助化疗后没有达到 pCR TNBC 患者,若残存肿瘤中富含 CD8 TILs TILs CD8/FOXP3比值在化疗后较化疗前增高,患者预后仍较好。OGIYA 等在 2015 ASCO 会议报道乳腺癌原发肿瘤中的 TILs 数量明显高于复发转移灶,转移灶低表达 TILs 患者的生活率明显低于中表达者,提示其为恶性度更高的亚型。

这些研究的临床意义是从肿瘤免疫的角度为乳腺癌的预后提供了新的临床预测指标,其中 MIYASHITA 17的报道为今后的免疫治疗转化研究指明了方向:鉴定 sTILs 的不同亚型,研究 sTILs 与免疫基因间的关系、相互作用;通过改变 sTILs 的数量和类型改善乳腺癌的转归。TILs 的数量和亚型与乳腺癌的转移和预后相关,是预测乳腺癌预后的新的监测指标。随着肿瘤微环境在肿瘤发生发展中所起作用的明确,基于肿瘤微环境中的各种免疫细胞的研究也将成为未来乳腺癌肿瘤免疫治疗转化研究的方向之一。

6 转化医疗和精准医疗

2015 1 20 日,美国奥巴马总统在 2015 年国情咨文中宣布了生命科学领域新项目——精准医疗计划,分析 100 多万名男女志愿者库,研究遗传变异对人类健康和疾病形成产生的影响,提出了解疾病形成机制、开发相应药物、实现精准用药,以期为合适的患者在合适的时间提供合适的治疗。而在肿瘤精准医学研究中乳腺癌占比高达 38%,位居各类肿瘤榜首。目前,通过二代测序、大数据分析及相关基础医学研究的乳腺癌精准医学研究中的靶点研究及相关的新药研发已成为转化医学的研究重点。

转化医学通过发现临床问题,展开相关基础研究,联合临床研究与反馈,通过多学科有效沟通合作交流最终改善公众健康。这一新兴的医学领域是联系基础医学和临床实践的重要纽带,未来将会得到长足的发展,在乳腺癌的治疗中扮演越来越重要的角色。

 

参考文献

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